Post-transplantasjons lymfoproliferativ sykdom, PTLD

Tor-Henrik Anderson Tvedt, overlege, hematologisk seksjon, Haukeland universitetssykehus


Post-transplantasjon lymfoproliferativ sykdom, PTLD, er en samlebetegnelse for en lang rekke tilstander med proliferasjon av B-lymfocytter etter allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT) eller transplantasjon av solide organer (eks hjerte, lunger, lever, nyre og bukspyttkjertel) [1]. Histologisk varierer PTLD fra polyklonal proliferasjon av B-celler (som ved infeksjon) til aggressive B-celle lymfomer. Epstein-Barr virus (EBV) påvises hos ca. 80% av pasientene og er sammen med immunsupressiv behandling hovedårsakene til PTLD. Siden EBV har en spesiell evne til å drive lymfomutvikling regner noen derfor EBV-positiv PTLD som «ekte» PTLD, mens andre lymfomer etter transplantasjon anses som «tilfeldige»/«vanlige» lymfomer, hos transplanterte pasienter [2].

Ved allo-SCT forårsakes PTLD av lymfocytter fra donor, mens PTLD etter solid-organ-transplantasjon hovedsakelig forårsakes av pasientens egne lymfocytter. Både ved allo-SCT og transplantasjon av solide organer er risiko for PTLD størst de to første årene etter transplantasjonen, men vedvarende immunsuppresjon øker risiko for PTLD på et senere tidspunkt.

Insidens og risikofaktorer for PTLD:

Nøyaktig insidens av PTLD er ikke kjent og det er stor variasjon mellom ulike organtransplantasjoner. Insidensen av PTLD er også avhengig av type immunsuppresjon. Milde og forbigående former for PTLD som sees i første fase etter allogen stamcelletransplantasjon som senere går tilbake når immunsuppresjonen reduseres, vil ikke alltid oppdages. Insidens for PTLD er regnet for å være ca. 4.5% etter levertransplantasjon, 2.5% ved hjerte-lungetransplantasjon, 2% ved pankreas, 1%-1.5% ved nyre, og 0.5 til 1% ved allo-SCT [3, 4].

Risikofaktorer for PTLD er grad av immunsuppresjon, transplantasjon fra EBV-positiv giver til EBV-negativ pasient, transplantasjon av organ som inneholder mye T-celler og allo-SCT der man har fjernet T-celler i transplantatet.

Epstein-Barr virus og PTLD

EBV tilhører gruppen av herpesvirus, og over 90% av den voksne befolkningen er infisert. Felles for alle herpesvirus er at de etter akutt infeksjon har evnen til persistens og reaktivering. EBV smitter hovedsakelig via spytt og primærinfeksjon for EBV er i oropharynx og B-celler. Infeksjonen i slimhinnen er kun forbigående og persistens opprettes i minne-B-celler. Sentralt for persistens er evnene til lytisk og latent replikasjon. Ved lytisk replikasjon dannes det nye viruspartikler som utskilles fra infiserte celler som igjen infiserer andre celler. Lytisk replikasjon forgår kun i svært liten grad ved EBV og som regel kun tidlig ved primærinfeksjon. Ved latent replikasjon stimulerer EBV infisert celle til celledeling og dermed indirekte replikasjon av EBV via cellens egen DNA-syntese og infiserer dermed direkte datterceller. Mens andre herpesvirus kun i liten grad stimulerer til vekst av infiserte celler, koder EBV for flere proteiner som stimulerer proliferasjon av infiserte B-celler. I cellekultur med B-celler gir EBV-infeksjon ukontrollert vekst med transformasjon til «udødelige» cellelinjer med fellestrekk med umodne lymfomer,in vivo forhindres dette av immunsystemet. EBV er et onkogen og sentral for utvikling av lymfomentiteter som Hodgkins lymfom, plasmablastisk lymfom og undertyper av diffust storcellet B-celle lymfom [5, 6].

Klinikk, diagnostikk og klassifikasjon.

Det er stor variasjon i klinikk. De aller fleste pasientene har B-symptomer med vekttap og nattesvette. En liten andel av pasientene har raskt voksende glandelsvulst og cytokinstorm med multiorgansvikt. Halvparten av pasientene har ekstranodale manifestasjoner f.eks. i tarm, hud og hjerne [7].

Klassifikasjon og diagnostikk.

PTLD klassifiseres etter histologiske funn. Forenklet kan man si at forskjellige kategorier tilsvarer et utviklingsstadium som histologisk strekker seg fra infeksiøs mononukleose («early lesions»), mellomstadier (polymorf PTLD), til funn som klart ligner et høymalignt lymfom (Monomorf PTLD som histologisk tilsvarer f.eks. diffust storcellet B-celle lymfom, plasmablastisk lymfom, Burkitt lymfom). Histologisk deles PTLD således inn i følgende kategorier [1].

  • Mononukleose-lik PTLD (early lesions)
  • Follikulær hyperplasi
  • Polymorf PTLD
  • Monomorf PTLD
  • Klassisk Hodgkin lymfom-lik PTLD

Histologisk grad forteller noe om forventet respons ved reduksjon av immunsuppresjon der «early lesions» i større grad responderer fullstendig på reduksjon av immunsuppresjon og rituksimab, enn monomorft PTLD.

Av og til er det ikke mulig å anordne i en spesifikk kategori. I disse tilfellene er det anbefalt å utføre PET-CT og biopsi fra steder med høyest metabolsk aktivitet.

EBV-DNA PCR av blod benyttes til å monitorere utvikling av PTLD etter transplantasjon. Tilstedeværelse av EBV-DNA i blod etter transplantasjon er ikke uvanlig, men høye nivåer kan indikere/ styrke mistanke om utvikling av PTLD.

Behandling og prognose

Det finnes ingen etablert standardbehandling for PTLD og må derfor individuelt tilpasses basert på type transplantasjon, organfunksjon og risiko for rejeksjon ved reduksjon av immunsuppresjon. Antiviral behandling mot EBV har minimal effekt siden EBV er i et latent stadium og ikke benytter viral DNA polymerase som er angrepspunktet for standard antiviral behandling som aciclovir eller gancyclovir [2, 8].

Ved tidlige former og hos noen pasienter med monomorf PTLD vil man kunne oppnå komplett respons hvis grad av immunsuppresjon reduseres. PTLD uttrykker CD20 og anti- CD20 behandling kan derfor benyttes [8, 9].

Første tiltak er derfor å redusere/endre immunsuppresjon og gi rituksimab ukentlig. Hvis det er rask progresjon eller utilstrekkelig respons etter 4 uker startes så behandling med Rituksimab og kjemoterapi. Under behandlingen monitoreres effekten med måling av EBV-DNA i blod, CT og evt. PET-CT. Pasienter som har gjennomgått transplantasjon og benytter immunsupressiva har generelt dårligere toleranse for kjemoterapi og kjemoterapi må individualiseres basert på organfunksjon og risiko for rejeksjon/ forverring av GVHD [2, 8, 9]. Adaptiv immunterapi med genetisk modifiserte T-celler (fra friske givere) med spesifisitet mot EBVinfiserte B-celler er under utvikling og har vist lovende resultater, men er så langt ikke tilgjengelig (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT03394365).

Ved mononukleose-lik PTLD/follikulær hyperplasi vil ofte reduksjon av immunsuppresjon og rituksimab gi tilstrekkelig effekt og har god langtidsprognose. Ved monomorf PTLD vil de aller fleste pasientene trenge ytterligere behandling med kjemoterapi [2, 8, 9]. Toleransen ved bruk av kjemoterapi er ofte dårlig og langtidsoverlevelsen er angitt til å være under 20% [2, 10].

Referanser:

  1. Swerdlow, S.H., et al., The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood, 2016. 127(20): p. 2375-90.
  2. Dierickx, D., T. Tousseyn, and O. Gheysens, How I treat posttransplant lymphoproliferative disorders. Blood, 2015. 126(20): p. 2274-83.
  3. Opelz, G. and B. Dohler, Lymphomas after solid organ transplantation: a collaborative transplant study report. Am J Transplant, 2004. 4(2): p. 222-30.
  4. Dierickx, D., et al., Single-center analysis of biopsy-confirmed posttransplant lymphoproliferative disorder: incidence, clinicopathological characteristics and prognostic factors. Leuk Lymphoma, 2013. 54(11): p. 2433-40.
  5. Munz, C., Latency and lytic replication in Epstein-Barr virus-associated oncogenesis. Nat Rev Microbiol, 2019. 17(11): p. 691-700.
  6. Boehmer, P.E. and A.V. Nimonkar, Herpes virus replication. IUBMB Life, 55(1): p. 13-22.
  7. Nalesnik, M.A., et al., The pathology of posttransplant lymphoproliferative disorders occurring in the setting of cyclosporine A-prednisone immunosuppression. Am J Pathol, 1988. 133(1): p. 173-92.
  8. Enric Carreras, C.D.M.M.N.K.g., The EBMT Handbook. 2019: Springer International Publishing.
  9. Dierickx, D. and V. Vergote, Management of post-transplant lymphoproliferative disorders. HemaSphere, 2019. 3(S2): p. 74-77.
  10. Savage, P. and J. Waxman, Post-transplantation lymphoproliferative disease. QJM, 1997. 90(8): p. 497-503.
NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Svein Oskar
Webmaster og design: www.webpress.no
Følg oss på: Twitter og Facebook