Kristin Kaasen Jørgensen, Gastromedisinsk avdeling, Akershus universitetssykehus
Jeg startet min spesialistutdanning i gastroenterologi på gastromedisinsk avdeling i Arendal rundt årtusenskiftet og har vært interessert i klinisk forskning helt siden min daværende leder Ole Høie gav meg muligheten til å delta i de banebrytende hepatitt C behandlingsstudiene som pågikk på den tiden. Jeg ønsket å lære mer om spesielt leversykdommer, og tok derfor min videre spesialistutdanning på Rikshospitalet der jeg møtte et spennende faglig miljø bestående av både klinikere og forskere. Jeg ble der, via professor Morten Vatn, introdusert for IBSEN-II studien, og vi dannet et PSC-sidegrein av denne som ble en del av min PhD omhandlende inflammatorisk tarmsykdom ved PSC.1-3 Siden dette har jeg både klinisk og forskningsmessig stått med ett bein i IBD-leiren og ett i leversykdommer. Jeg begynte på Ahus i 2014, og har siden det delt min tid mellom forskning og klinikk, et fint, og kanskje også nødvending, utgangspunkt for klinisk forskning.
Bilde I: Stinn brakke før presentasjon av NOR-SWITCH på UEGW i Wien i 2016.
Våren 2014 innledet professor Jørgen Jahnsen og jeg et samarbeide med revmatologisk avdeling på Diakonhjemmet sykehus med professor Tore Kvien i spissen. Han hadde fått i oppdrag fra Helse- og omsorgsdepartementet å evaluere effekt og sikkerhet ved bytte fra original (Remicade) til biotilsvarende infliksimab og ønsket Ahus med på laget. Vi gikk begeistret i gang med den randomiserte, kontrollerte, dobbelt blinde NOR-SWITCH studien, som inkluderte ca 500 pasienter med inflammatorisk tarmsykdom, inflammatorisk revmatisk leddsykdom samt psoriasis ved 40 avdelinger på totalt 25 sykehus i hele landet. Studien var banebrytende innen behandling med biologiske legemidler og dokumenterte at det å skifte fra original til biotilsvarende infliksimab var trygt og effektivt.4-6 Hele prosjektet var et eventyr fra begynnelse til slutt, der et godt teamarbeid med flinke, dedikerte forskere som spilte hverandre gode lærte meg mye. Ikke minst var samarbeidet på tvers av faggrupper og sykehus landet over motiverende. Resultatene fra studien, som vi la frem første gang på UEGW i Wien i 2016 vakte stor oppsikt langt utover Norges grenser, og førte etter hvert til at mange helsebudsjetter verden rundt sparte betydelige millionbeløp.
Bilde II: Nor-Switch gjengen på Ahus. Jørgen Jahnsen og Kristin Kaasen Jørgensen
NOR-SWITCH-gruppen ønsket å videreføre det fruktbare samarbeidet med kliniske sykehusavdelinger rundt om i landet samt med laboratoriemedisinsk avdeling på DNR. Vi bestemte oss for å se nærmere på noe som alle som behandler pasienter med biologiske legemidler lurer på og har en mening om: optimaliserer proaktiv terapeutisk legemiddel-monitorering (TDM) effekt av infliksimab? Vi gikk i gang med vår neste RCT studie, NORDRUM- studien, ledet av seniorforsker Silje W Syvertsen på Diakonhjemmet. Her inkluderte vi om lag 500 pasienter med immunmedierte inflammatoriske sykdommer fra gastro, revma og hud. Første del av studien, (NOR-DRUM A), omhandlet induksjonsfasen. Denne viste at proaktiv TDM ikke var mer effektiv enn standard behandling for å oppnå sykdomsremisjon. I vedlikeholdsfasen av studien (NOR-DRUM B) fant vi imidlertid at proaktiv TDM var mer effektiv enn standard behandling for å opprettholde klinisk remisjon uten sykdomsforverring.7,8
Studiene har generert nyttig kunnskap som kan tas med rett inn i pasientbehandlingen på sengepost og poliklinikk. Nylig ble studien vår inkludert i en fersk metaanalyse om proaktiv TDM i Gastroenterology. 9
Vi har nå to NOR-DRUM stipendiater som jobber videre med studieresultatene våre; vi har nylig publisert et arbeide på risikofaktorer for antistoffutvikling mot infliksimab og et arbeide om genetiske risikofaktorer for immunogenisitet er på vei.10 Det jobbes nå med de separate IBD studiedata for å spesifikt se på prognostiske faktorer for sykdomsremisjon ved ulcerøs kolitt og Crohn’s sykdom. På gastrosiden har vi, i kjølvannet av vår interesse for TDM, opprettet et samarbeide med nordiske kollegaer som har en sentral rolle i behandlingen av IBD pasienter i sine respektive land, og PhD-stipendiat Kristin H Bjørlykke har nylig publisert en artikkel der vi har kartlagt bruk av TDM i Norden.11 Planen videre nå er å utarbeide Nordiske anbefalinger for bruk av TDM.
Vi har nå satt opp en ny multisenter RCT-studie som omhandler TDM ved adalimumab-behandling hos pasienter med immunmediert, inflammatorisk sykdom i gastro og revma – AURORA (Assessing the effectiveness of proactive therapeUtic dRug monitORing of Adalimumab therapy). Søknadsprosessen med henblikk på å få finansieringen på plass er godt i gang. Et annet spennende prosjekt Ahus er involvert i er den multinasjonale TITRATE-studien (inducTIon for acuTe ulceRATivE Colitis) ledet av professor D’Haens og Krisztina Gecse på AMC i Amsterdam, der også Bærum og Stavanger deltar. Forskningsspørsmålet her er om proaktiv TDM, der serumnivået av infliksimab måles «bedside» i induksjonsfasen av behandlingen av pasienter med akutt, alvorlig ulcerøs kolitt gir bedre effekt enn standard behandling.
Siden januar 2020 har studiegruppen vår på Ahus og Diakonhjemmet brukt mye tid på å sette opp, samle materiale, og analysere resultater i vår nyeste studie: Nor-vaC (A Norwegian study of vaccine response to COVID-19 vaccines in patients using immunosuppressive medication within rheumatology and gastroenterology), en prospektiv observasjonsstudie. Seniorforsker Guro L Goll og u.t. leder studien på hhv. Diakonhjemmet og Ahus og denne inkluderer nå ca 2.300 pasienter med immunmedierte, inflammatoriske sykdommer innenfor gastro og revma. Det vi gjerne vil vite mer om er hvordan COVID-19 pandemien har påvirket disse pasienten hva gjelder både vaksinerespons og covid-19 sykdom. Til nå har våre resultater vist at Nor-vaCpasientene har en lavere serologisk vaksinerespons enn den friske befolkningen, der spesielt anti TNF i kombobehandling, JAK inhibitorer, abatacept og rituximab påvirker antistoffnivået. Vi har også funnet at antistoffnivåene faller raskere hos pasientene våre enn hos friske kontroller og at repetert vaksinering øker immunresponsen.12-15 Vi har registrert bivirkninger nøye etter hver vaksinedose gitt, heldigvis har det ikke dukket opp verken alvorlige eller nye bivirkninger underveis i vaksineringen opp til fire doser. Ut fra resultatene våre finner vi grunnlag for å mene at pasienter på immundempende behandling bør få repetitive oppfriskningsdoser med vaksine, kanskje med en hyppigere frekvens enn hos den friske befolkningen. Vi har nå ferdigstilt flere upubliserte arbeider der vi ser på diagnosegrupper, serumkonsentrasjon av biologisk medisin, og type vaksine i relasjon til vaksinerespons.16,17 Planene videre er å se nærmere på Covid-19 sykdom i vår pasientgruppe for bla. se på hvem som blir syk og hvem utvikler alvorlig sykdom. Det blir også viktig å se på immunrespons og sikkerhet ved videre vaksinering, der skal vi går mer i dybden på både den humorale og cellulære immuniteten. Vi har et godt samarbeide med FHI der våre studieresultater er med på å danne grunnlag for videre nasjonale vaksineråd hva gjelder immunsupprimerte pasienter.
Ahus er også aktivt med i Nasjonalt nettverk for autoimmune leversykdommer som ledes av Mette Vesterhus i Bergen. Autoimmune leversykdommer (AIL) er sjeldne og komplekse sykdommer, der hver gastroenterolog ofte følger relativt få pasienter, noe som potensielt kan føre til ulik behandling og oppfølging av pasientene. Den prospektive AIL-studien inkluderer pasienter med autoimmune leversykdommer der kliniske data samt biobankprøver innsamles i forbindelse med lokale polikliniske kontroller en gang årlig. Pr. nå er ca 360 pasienter, hovedsakelig med PSC, inkludert i studien fra 11 aktive studiesentra i Norge, der flere nye sentra vil starte opp pasientinklusjonen i løpet av høsten. Dette er et skikkelig nasjonalt løft for disse sjeldne diagnosene, som jeg tenker pasientene vil profitere på behandlingsmessig. Studiedata vil danne grunnlaget for videre forskning på autoimmune leversykdommer med tanke på både klinisk forløp, prognostiske faktorer mtp alvorlig sykdomsutvikling samt medisinsk behandling. AIL-nettverket, med Mette Vesterhus i spissen har nylig publisert en oversiktsartikkel om behandling av autoimmun hepatitt som forhåpentligvis er nyttig i den daglige pasientbehandlingen på poliklinikken.18
Bilde III: gode samarbeidspartnere på Diakonhjemmet Sykehus. Fra v: overleger og seniorforskere Guro L Goll og Silje W Syvertsen, Kristin K Jørgensen, professor Espen Haavardsholm, leder av REMEDY. Foto: Nicolas Torrenc
Alle som driver med forskning tror jeg erfarer fra tid til annen at ting kan gå trått der en går to skritt frem og ett tilbake, eller var det omvendt? Jeg synes klinisk forskning er spennende bla. fordi problem-stillingene kan være hentet rett ut fra vår kliniske hverdag der studieresultatene umiddelbart kan endre klinisk praksis og forbedre pasientbehandlingen. Det er også motiverende å oppleve et høyt faglig nivå og engasjement i forskningsgruppene, der en stadig lærer noe nytt, drar ting sammen og har kollektive ambisjoner. Om en driver med klinisk forskning tror jeg det er viktig å også være «hands-on» i klinikken, det er jo her forskningsspørsmålene genereres.
Om en forskningsinteressert lege med ønske om å ta en PhD spurte meg til råds ville jeg nok si: velg et prosjekt du synes er spennende, med veiledere som er engasjerte og har tid til deg. For at en skal holde ut løpet med et doktorgradsarbeide som tidvis kan være et krevende familiemedlem, er det viktig å ha samarbeidspartnere du opplever anerkjenner og har tro på deg, og der arbeids-kulturen i gruppen er slik at en spiller hverandre gode.
