GI-bivirkninger av immunterapi – en ny utfordring for gastroenterologer

Kristin Kaasen Jørgensen, overlege, PhD, gastromedisinsk avdeling, Akershus universitetssykehus

Jørgen Jahnsen, professor ved Institutt for klinisk medisin UiO, overlege, PhD, gastromedisinsk avdeling, Akershus universitetssykehs


Immunterapi med innføring av immunologiske kontrollpunkt-hemmere representerer et paradigmeskifte i kreftbehandlingen og har medført en vesentlig bedret prognose for en rekke kreftformer. Imidlertid har påvirkningen av immunsystemet også ført til utvikling av immunrelaterte bivirkninger, som potensielt kan ramme nesten alle organsystemer. Fordøyelsessystemet er ofte involvert, der immunmediert kolitt og hepatitt er hyppigst forekommende. Vanligvis lar disse tilstandene seg greit behandle, men behandlingsrefraktære tilfeller kan være svært utfordrende. En multidisiplinær tilnærming til pasienten av ulike spesialiteter vil som regel være påkrevet. Vi beskriver her forekomst, klinisk forløp, utredning og behandling av immunmediert kolitt og hepatitt.

Innledning

Innføring av behandling med immunologiske kontrollpunkthemmere har medført et paradigmeskifte innenfor onkologien de senere år og har vist seg svært effektiv i behandlingen av en rekke kreftformer, deriblant malignt melanom, ikke-småcellet lungekreft, nyrekreft, hode-halskreft og Hodgkin’s lymfom. Kontrollpunkt-hemmere blokkerer interaksjoner mellom T-celler, antigenpresenterende celler og tumorceller som har en bremsende virkning på T-celle responsen. Dette fører til en aktivering av T-celler som dernest vil angripe tumorceller. Med monoklonale antistoffer rettet mot kontrollpunktene cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4; ipilimumab), programmed cell deathprotein 1 (PD-1; nivolumab, pembrolizumab) eller dennes ligand ( PD-L1; atezolizumab, avelumab, durvalumab), blir kroppens eget immunforsvar mobilisert til en slik reaksjon.

Ved aktivering av T-celler foreligger det også en økt risiko for at det oppstår en immunindusert inflammasjon i normalt vev som en konsekvens av nedsatt selv-toleranse. Disse bivirkningene kan potensielt ramme alle organsystemer, men GI-traktus, lever og endokrine organer er oftest involvert.

I kliniske studier utvikler 70-90% av pasientene immunmedierte bivirkninger i løpet av de første tre månedene på immunterapi med kontrollpunkt-hemmere. Disse kan imidlertid forekomme når som helst, selv etter avsluttet behandling. Bivirkninger knyttet til immunterapi graderes som milde (grad 1), moderate (grad 2), alvorlige (grad 3) eller livstruende (grad 4) og defineres ut fra spesifikke parametere i henhold til organsystemet som er involvert (tabell 1). Et flertall av bivirkningene er milde og lar seg greit behandle, men de kan i noen tilfeller være dødelige. Alvorlige bivirkninger (grad 3-4) krever vanligvis innleggelse i sykehus og at immunterapien avbrytes.

Immunmediert kolitt

Immunmediert kolitt som følge av behandling med immunologiske kontrollpunkt-hemmere kan være en alvorlig komplikasjon og er den hyppigste årsaken til sykehusinnleggelser, seponering av den immunologiske kreftbehandlingen og dødsfall blant alle pasienter som utvikler immunrelaterte bivirkninger (1). Forekomsten varierer mellom de ulike kontrollpunkt-hemmerne og ses oftest ved kombinasjonsbehandling. Patogenesen til immunmediert kolitt er ikke helt forstått, men nyere studier har fokusert på samspillet mellom regulatoriske T-celler og tarmfloraen. I likhet med inflammatorisk tarmsykdom hvor en dysbiose kan utløse tarmbetennelsen, ser det ut til at tarmfloraen også har en viktig og sentral rolle ved en kolitt som oppstår som følge av immunterapi (2). Mye tyder på at mangfoldet og sammensetningen av tarmfloraen har betydning for både behandlingsrespons av kreftbehandlingen og risiko for utvikling av immunrelaterte bivirkninger. Imidlertid er en mer detaljert kunnskap om hvordan de ulike bakteriestammene kan påvirke disse forholdene ukjent og ytterligere forskning er nødvendig for å kartlegge interaksjonen mellom tarmfloraen og immunsystemet. Selv om det foreligger klare likheter med inflammatorisk tarmsykdom så betraktes immunmediert kolitt som en egen sykdomsentitet. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) er beskrevet som en risikofaktor for immunmediert kolitt og i enkelte studier har man sett en økt risiko for få denne bivirkningen hos pasienter med allerede eksisterende autoimmune lidelser som inflammatorisk tarmsykdom (tabell 2).

Utredning

Fekal kalprotektin er en meget sensitiv markør for aktiv inflammasjon i fordøyelseskanalen og bør måles umiddelbart hos pasienter som får symptomer som gir mistanke om immunindusert kolitt. Videre er det veldig viktig å utelukke en infeksjon som kan gi et lignende symptombilde. Dette omfatter de vanlige patogene tarmbakteriene inklusive Clostridium difficile og ulike virus (figur 1). Det er også viktig å ta nødvendige forundersøkelser for biologisk behandling. Ofte tar det noen dager før resultatene foreligger, og de bør være på plass før en eventuell biologisk behandling blir gitt. Endoskopisk undersøkelse med biopsier regnes som gullstandard for å diagnostisere og vurdere sykdomsaktivitet ved immunmediert kolitt.

Figur 1: Forslag til en algoritme for utredning og behandling av diaré/kolitt som følge av immunologiske kontrollpunkt-hemmere.

Fleksibel sigmoideoskopi vil vanligvis være tilstrekkelig etter som venstre side av kolon er affisert i nesten alle tilfeller (3). Det endoskopiske utseendet har mange fellestrekk med inflammatorisk tarmsykdom og vil i stor grad variere avhengig av alvorlighetsgraden av inflammasjonen (figur 2). Hele spekteret kan ses fra kun lett rødme og ødem i slimhinnen til utbredte og dype ulcerasjoner som indikerer en mer alvorlig sykdom. De vanligste histologiske funnene er akutte inflammatoriske, diffust utbredte forandringer med infiltrasjon av nøytrofile og eosinofile granolucytter i lamina propria og dannelse av kryptabcesser (4). Mer kroniske forandringer med infiltrasjon av mononukleære celler, granulomer og destruksjon av kryptene kan også ses. Bildediagnostikk med en CT-undersøkelse av abdomen bør gjøres på alle som legges inn i sykehus med mistanke om immunmediert kolitt. Undersøkelsen kan gi informasjon om utbredelse av kolitten og om det foreligger en dilatasjon av tarmen som kan være et faresignal med henblikk på komplikasjoner.

Figur 2: Ulike endoskopiske forandringer ved immunmediert kolitt som følge av immunterapi med kontrollpunkt-hemmere. Figuren er hentet fra World J Gastrointest Pathophysiol Sep 2019.

Behandling

Immunmediert kolitt debuterer ofte akutt og rask progresjon av tilstanden kan føre til livstruende komplikasjoner som tarmperforasjon. Det er derfor veldig viktig å komme raskt i gang med behandling. Figur 1 viser et forslag til en behandlingsalgoritme. I de letteste tilfellene kan symptomatisk behandling med loperamid og kostanbefalinger kanskje være tilstrekkelig. Det er også beskrevet effekt av budesonid og 5-ASA preparater hos denne pasientgruppen. Ved mer uttalte symptomer bør det startes behandling med kortikosteroider eksempelvis Prednisolon 40-60 mg daglig. Hvis ikke rask bedring bør det skiftes til iv metylprednisolon 1 mg/kg/daglig. Blant onkologer har det vært anbefalt å gi høyere doser med kortikosteroider, men det foreligger ingen tydelig dokumentasjon på at dette har noe bedre effekt. Hvis ingen klar bedring eller forverrelse av tilstanden etter 3-5 dager bør det startes behandling med infliksimab etter retningslinjer som ved alvorlig ulcerøs kolitt. Et alternativ kan være vedolizumab som også kan benyttes hvis behandlingen med infliksimab ikke fører fram. Kolektomi kan bli nødvendig hos en del pasienter. Det er viktig å understreke at disse pasientene ofte trenger en tverrfaglig oppfølging av onkolog, gastroenterolog og eventuelt gastrokirurg.

 

Immunmediert hepatitt

Immunmediert hepatitt rapporteres i studier å oppstå hos inntil 11% av pasientene på monobehandling og hos opptil 30% på kombinasjonsbehandling med kontrollpunkt-hemmere. Prevalensen er høyest dersom behandlingen involverer CTLA- 4 blokker (5). Selv om forekomsten av hepatotoksisitet ved immunterapi er noe lavere enn kolitt, kan immunmediert hepatitt ha et alvorlig og fatalt sykdomsforløp. Tilstanden bør derfor identifiseres tidlig, følges tett og behandles aggressivt (1).

Immunmediert hepatitt kan oppstå relativt raskt etter oppstart av immunterapi (innen 1-6 måneder), men kan også debutere først etter avsluttet behandling. Den vanligste presentasjonsformen er en stigning i transaminaser. Leverbiokjemien viser ofte et blandet hepatocellulært og kolestatisk bilde. Initialt er kliniske symptomer ofte fraværende, men allmennsymptomer samt leverrelaterte symptomer som magesmerter og ikterus kan være til stede. Det kliniske, biokjemiske og histologiske bildet har mange likhetstrekk med autoimmun hepatitt (AIH). Det foreligger imidlertid ikke utslag på autoantistoffer og immunoglobuliner.

Leverhistologisk foreligger det portal inflammasjon og lobulær hepatitt som ved AIH. Funn av sentrilobulære nekroser, eosinofil infiltrasjon og plasmaceller er dog sjeldnere.

 

Utredning

Da det ikke er identifisert spesifikke biomarkører for immunmediert hepatitt må denne betraktes som en eksklusjonsdiagnose. En anbefaler således en omfattende leverutredning med både biokjemiske og røntgenologiske undersøkelser for å utelukke andre årsaker til leverpatologi før tung immunosuppressiv behandling initieres. Viral hepatitt, toksisk leverskade (medikamenter, alkohol og naturmedisiner) og leversteatose bør utelukkes. Likeledes underkjent avansert leversykdom med portal hypertensjon, vaskulære katastrofer, tumorinfiltrasjon i leveren, kolelithiasis og galleveispatologi. I en nylig publikasjon i Journal of Hepatology argumenteres det sterkt for å utføre leverbiopsi som ledd i utredningen. Dette for å sikre diagnosen samt for å evaluere alvorlighetsgraden av leverskaden slik at både type og dose av immunosuppressiv behandling kan tilpasses den enkelte pasient (6).

 

Behandling

Immunmediert hepatitt kan ta opptil 3 måneder å behandle, men den kan også utvikle seg til en kronisk tilstand. Tilbakefall etter behandling kan ses, som oftest oppstår dette raskt etter avsluttet behandling. Hjørnesteinen i behandlingen er kortikosteroider som gis peroralt eller intravenøst avhengig av alvorlighetsgrad. Ved en alvorlig immunmediert hepatitt (grad 3-4) bør pasienten innlegges i sykehus. Pågående behandling med kontrollpunkt-hemmere skal stoppes og det bør raskt innsettes kortikosteroider i dosen 1-2 mg/ kg/dag. Dersom det ikke tilkommer biokjemisk respons, bør det startes opp med additiv immunosuppressiv behandling. Aktuelle medikamenter er mykofenolat mofetil, kalsineurinhemmere (takrolimus, ciclosporin), og eventuelt anti-thymocytt-globulin (ATG) (5). I motsetning til ved immunmedierte kolitter, har behandling med infliksimab ingen plass. Pasienten bør overvåkes tett med daglige leverprøver. Ved biokjemisk respons anbefales langsom nedtrapping av kortikosteroider over 4-6 uker. EASL har i guidelines fra 2019 utarbeidet forslag til utredning og behandling av immunmediert hepatitt basert på foreliggende hepatologisk forskning samt guidelines utgående fra European Society for Medical Oncology (ESMO) (5-7), et utdrag av disse presenteres i tabell 3.

*Ref. 5

Det foreligger pr. nå store mangler i kunnskapen om mekanismene bak utvikling av immunmediert hepatitt, selve sykdomsforløpet samt optimale behandlingsregimer. Svært få prediktive og prognostiske faktorer er identifisert. En vet også lite om hvordan potensielt langvarig, massiv immunosuppressiv behandling virker inn på pasientens morbiditet og mortalitet. Pasienter med immunmediert hepatitt bør følges opp tverrfaglig der gastroenterologer med leverkompetanse bør involveres.

 

Andre GI-bivirkninger

Bivirkninger fra øvre GI-traktus er relative sjeldne. Symptomer som dysfagi, kvalme og epigastriesmerter kan representere en kronisk duodenitt eller gastritt som kan oppstå alene eller i kombinasjon med bivirkninger i nedre GI traktus. Behandlingen er lik som for immunmediert kolitt.

Akutt pankreatitt er også rapportert i litteraturen, men er svært sjeldent. Rutinemessig monitorering av pancreasenzymer er ikke anbefalt og bør kun analyseres ved klinisk mistanke. Hos pasienter med lettere affeksjon og sparsomme kliniske symptomer vil det vanligvis ikke være indikasjon for steroidbehandling.

 

Sammenfatning

Immunrelaterte bivirkninger som følge av immunterapi for ulike kreftsykdommer er noe vi som gastroenterologer må forholde oss til. I de kommende årene vil det trolig være en eksponentiell vekst i bruken av immunterapi grunnet stadig utvidede indikasjoner, utvikling av nye medikamenter og kombinasjonsbehandlinger med disse. En forventer derfor at forekomsten av immunrelaterte bivirkninger vil øke i samme omfang. De fleste immun-induserte bivirkninger responderer godt på kortikosteroider forutsatt at behandlingen starter tidlig i forløpet og med en tilstrekkelig dosering. Imidlertid vil trolig mange pasienter ha behov for annen immunhemmende behandling. Foreløpig er det lite som tyder på at slik behandling påvirker forløpet av den underliggende kreftsykdommen. En multidisiplinær tilnærming til disse pasientene med involvering av flere spesialiteter vil ofte være nødvendig.

 

Referanser:

  1. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, Chandra S, Menzer C, Ye F, et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4(12):1721-8.
  2. Dubin K, Callahan MK, Ren B, Khanin R, Viale A, Ling L, et al. Intestinal microbiome analyses identify melanoma patients at risk for checkpoint- blockade-induced colitis. Nat Commun. 2016;7:10391.
  3. Wright AP, Piper MS, Bishu S, Stidham RW. Systematic review and case series: flexible sigmoidoscopy identifies most cases of checkpoint inhibitor- induced colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(12):1474-83.
  4. Marthey L, Mateus C, Mussini C, Nachury M, Nancey S, Grange F, et al. Cancer Immunotherapy with Anti-CTLA-4 Monoclonal Antibodies Induces an Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis. 2016;10(4):395-401.
  5. European Association for the Study of the Liver (EASL). Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019;70(6):1222-61.
  6. De Martin E, Michot JM, Papouin B, Champiat S, Mateus C, Lambotte O, et al. Characterization of liver injury induced by cancer immunotherapy using immune checkpoint inhibitors. J Hepatol. 2018;68(6):1181-90.
  7. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2017;28:iv119-iv42.
NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.webpress.no
Følg oss på: Twitter og Facebook