Fistulerende Crohns sykdom – hvilken rolle spiller medikamentell behandling?

Tekst: Tore Grimstad og Arne Carlsen, gastroenterologisk seksjon, ­Stavanger ­universitetssjukehus


Innholdet i denne artikkelen er basert på et foredrag holdt på nasjonalt IBD-symposium, Oslo, 15.09.17, samt en ­oversiktsartikkel publisert i Tidsskrift for Den Norske Legeforening januar 2019 (1) .

Crohns sykdom som kompliseres av fistulering gir ofte plagsomme symptomer, og er krevende å behandle. En optimal behandling av ­tilstanden forutsetter et godt tverrfaglig samarbeid mellom ­gastroenterolog og gastrokirurg, ofte også med radiolog og noen ­ganger gynekolog som en del av et ”fistel-team.”

Definisjon, forekomst og patogenese

En fistel (lat. fistula = rør) er definert som en kronisk kanal av granulasjonsvev mellom to epitelkledde overflater (2). Denne ­komplikasjonen forekommer hos 15-50% av Crohns-­pasientene i løpet av livet, og hyppigste lokalisasjon er perianalt (54%), etterfulgt av enteroenterisk (24%), rektovaginalt (9%) og annen ­lokalisasjon av fistel (13%). Hele 21% og 26% av pasienter har perianal fistel etter hhv. 10 og 20 års sykdom (3).

Patogenesen er ikke entydig fastlagt, men perianale fistler antas å utvikle seg fra dype ulcera i slimhinnen. Tilstede­værelse av ­bakterier, vedvarende betennelsesreaksjon og manglende reparasjons­evne i forløpet av Crohns sykdom bidrar så til videre sår- og kanaldannelse (4).

Klinikk, diagnose og behandlingsmål

Ikke sjelden debuterer fistelsykdom med lokaliserte smerter, ­hevelse og feber, som utrykk for abscessdannelse. Dette kan ­medføre alvorlig infeksjon med septikemi i tillegg til vevs­skade, og krever øyeblikkelig vurdering for kirurgisk behandling. ­Alternativt kan fisteldannelse manifestere seg ved sekresjon og/eller fekal ­inkontinens (ofte ved perianal fistelsykdom). Ved mistenkt eller påvist fistelsykdom bør pasienten henvises til gastrokirurg for vurdering. Det er viktig å kartlegge fisteltype og anatomisk utbredelse ved hjelp av klinisk undersøkelse, endoskopi og radiologisk utredning (ultralyd- og MR-undersøkelse), da dette styrer behandlingsstrategien (2).

Kirurgisk intervensjon mot fistel (etter evt. abscessincisjon og -drenasje) er ofte anleggelse av ikke-skjærende setontråd for å sikre videre drenasje, og i noen tilfeller kan det være aktuelt med reparative teknikker (f. eks. «advancement flap»).

Behandlingsmålene er primært å dempe inflammasjonen og ­symptomene forårsaket av fistelen, mens det på lengre sikt er ønskelig å forsøke å unngå større kirurgiske inngrep, som ­proktektomi og anleggelse av stomi.

Medikamentell behandling

Det benyttes i dag tre hovedklasser medikamenter mot fistulerende Crohns sykdom: Antibiotika, immunmodulerende medikamenter (azathioprin eller metotreksat) og biologiske medikamenter.

Antibiotika

I ECCO-guidelines og andre internasjonale ­retningslinjer er ­behandling med ciprofloksacin (1000 mg/døgn) og/­eller ­metronidazol (1000-1500 mg/døgn) fortsatt angitt som førstelinje­behandling, gjerne i påvente av øvrig kartlegging (5). ­Dokumentasjonen for denne anbefalingen er ikke solid, men består av en rekke små pasientserier fra 1980- og 1990-tallet, som viste ­imponerende symptomatisk effekt ved behandling i inntil 12 uker (6, 7). En metaanalyse av 112 pasienter viste en signifikant effekt på fistelsymptomer ved brukt av ciprofloksacin vs. metronidazol eller placebo (8). Imidlertid fant man i en randomisert kontrollert studie fra 2009 ingen signifikant forskjell i effekten på fistel­symptomer da man sammenlignet ciprofloksacin, metronidazol og placebo (9).

Immunmodulerende behandling

Azathioprin/6-merkaptopurin ble undersøkt i en randomisert ­kontrollert studie, hvor man fant en signifikant effekt på fistel­lukking (definert som opphevet fistelsekresjon) i forhold til ­placebo, på 31% vs. 6% (10). I en metaanalyse som omfattet 70 pasienter påviste man også hyppigere fistelrespons (definert som redusert fistelsekresjon) av tiopurinbehandling (54%), sammen­lignet med placebo (21%), etter minst 6 måneders behandling (11).

Metotreksat dosert som 25 mg/uke reduserte fistelsekresjon etter 3 måneders behandling hos 56% av pasientene i en retrospektiv studie (12), mens 18 mg/uke (gjennomsnittsdose) over minst 6 måneder ga fistelrespons hos 44% av deltakerne i en annen studie (13).

Dokumentasjonen ved bruk av andre immunmodulatorer, som ciklosporin eller takrolimus, er foreløpig for svak til å kunne ­anbefale disse ved fistulerende Crohns sykdom. Små studier indikerer effekt, men disse medikamentene er også beheftet med ­potensielt alvorlige og hyppige bivirkninger.

Biologisk behandling

Tumornekrosefaktor-α-hemmere er best undersøkt. Infliksimab ble benyttet i den hittil eneste randomiserte, kontrollerte ­studien på biologiske legemidler hvor fistel-effekten var det primære endepunktet. I alt 94 pasienter deltok i den 18 uker lange studien, og 62% av deltakerne hadde fistelrespons, sammenlignet med 26% i kontrollgruppen (14). Senere fant man også signifikant effekt av infliksimab på fistelsykdom etter 52 uker, og det er påvist til­svarende effekt også av adalimumab etter hhv. 26 og 52 uker (15). For certolizumab-pegol er dokumentasjonen noe svakere (data fra en substudie), men også her tyder resultatene på fistel-effekt etter 26 ukers behandling, sammenlignet med kontrollgruppen (16).

For nyere biologiske legemidler, som vedolizumab (­anti-­integrin) og ustekinumab (IL-12/23 hemmer), har subanalyser og observasjons­studier vist positiv effekt på fistelsymptomer, men foreløpig foreligger det ikke resultater fra større randomiserte og kontrollerte studier.

Det er også gjort pilotforsøk med lokalinjeksjon av infliksimab og adalimumab i og rundt fistelområdet (perianal fistulering), med ­lovende resultater (respons 40-100%), men behandlingen er ­foreløpig ikke etablert i klinisk praksis (17).

Kan biologisk behandling optimaliseres?

Bruk av terapeutisk legemiddelmonitorering har vært gjenstand for økende interesse i det gastromedisinske fagfeltet. I en tverrsnittsstudie med 117 Crohns-pasienter med fistelsykdom fant man et signifikant høyere bunnkonsentrasjonsnivå av infliximab hos pasientene med fistelrespons, sammenlignet med de som ikke responderte, 15.8 mg/L vs. 4.4 mg/L. I tillegg fant man en høyere grad av fistelrespons og slimhinnetilheling ved kvartilvis ­økende bunnkonsentrasjoner (18). Dette kan indikere at fistulerende Crohns sykdom krever høyere dosering (og serumkonsentrasjon) enn luminal sykdom.

Kombinasjonsbehandling

Det er gjennomført flere studier hvor antibiotika er kombinert med andre legemidler for å øke behandlingseffekten ved Crohns-fistler.

En studie omfattet 49 pasienter som alle mottok ciprofloksacin og/eller metronidazol i 8 uker. I tillegg fikk 29 pasienter ­azathioprin fra studiestart eller fra uke 8. Etter 20 uker hadde 48% med ­kombinasjonsbehandling fistelrespons, mot 15% hos pasientene som kun mottok antibiotika (19).

I en randomisert kontrollert studie over 18 uker (24 pasienter) ble infliksimab kombinert med ciprofloksacin. Her ble alle deltakerne behandlet med infliksimab i utgangspunktet, og i tillegg mottok den ene gruppen ciprofloksacin de første 12 ukene. Gruppen med kombinasjonsbehandling fikk signifikant mindre perianale ­symptomer (20).

I en lignende studie ble adalimumab gitt sammen med ­ciprofloksacin til 76 pasienter. Alle mottok adalimumab, mens den ene gruppen også mottok antibiotika de første 12 ukene. Det var da en signifikant reduksjon av fistelsekresjon etter kombinasjonsbehandling (uke 12), men denne forskjellen var forsvunnet ved uke 24, 12 uker etter avsluttet antibiotikabehandling (21).

Effekten av å kombinere infliksimab/adalimumab med ­tiopuriner ved fistulerende Crohns sykdom er foreløpig ikke solid ­dokumentert. Hos 41 pasienter som mottok slik kombinasjons­behandling hadde 58% fistelrespons etter 3 års behandling. ­Tidlig ­effekt av behandlingen (6 uker) predikerte fremtidig symptom­frihet ved fistelsykdom (22).

Annen behandling – stamcelleterapi

De siste 10-15 årene er det gjennomført flere studier hvor lokal ­injeksjon av ulike typer stamceller har vært benyttet ved ­fistulerende Crohns sykdom. De fleste studiene har benyttet autologe (fra samme individ) eller allogene (fra annet individ) mesenkymale stamceller, enten fra fettvev eller beinmarg. I alle studiene har stamcellene blitt injisert i fistelområdet for å ­tilskynde tilheling. Man antar at disse multipotente cellene både har ­betennelsesdempende, immunmodulerende og fibroblast-lignende egenskaper (23).

Studiene har stort sett vært mindre fase I/II-arbeider, med ­varierende metoder/prosedyrer for behandling mht. samtidig ­kirurgisk inngrep mot fistelkanal, mengde stamceller applisert, antall og hyppighet av injeksjonene og behandlingsvarighet (24).

Generelt har resultatene av behandlingen vært lovende, med ­fistelresponsrate på 60-88% (25).

En større fase III randomisert kontrollert studie fra 2016 omfattet 212 pasienter med refraktær komplisert perianal fistelsykdom som mottok en enkelt injeksjon av stamceller. Etter 24 uker ­oppnådde 50% av pasientene komplett fistellukking, mot 34% i placebo-­gruppen. Mange av pasientene sto på biologisk behandling og/eller immunmodulatorer i utgangspunktet (23). En oppfølgingsstudie viste at signifikant flere pasienter som mottok stamcellebehandling oppnådde remisjon fra fistelsykdom etter 52 uker (26).

Diskusjon/oppsummering

Fistulerende Crohns sykdom er komplisert og krevende å ­behandle, og forutsetter nært tverrfaglig samarbeid, hvor ­gastroenterolog og gastrokirurg har avgjørende roller.

I de fleste tilfellene må behandlingen individualiseres, fordi presentasjonsformen varierer. Av medikamentell behandling har biologiske legemidler best dokumentert effekt, og det ser ut til at intensivert behandling (høyere bunnkonsentrasjonsnivåer av ­infliksimab) kan forbedre responsen.

Antibiotika fremstår som effektiv akutt-behandling, men behandlings­varigheten bør avgrenses, kanskje til 4-6 uker av ­resistens- og bivirkningshensyn. Behandlingsresponsen kan ­forbedres ved å kombinere antibiotika med tiopurin eller biologisk preparat. Vedlikeholdsbehandling med en annen medikament­klasse er vesentlig siden effekten av antibiotika synes å være forbigående.

Tiopuriner og metotreksat ser ut til å ha en viss effekt ved ­fistulerende Crohns sykdom, og det er rimelig å anta at kombinasjons­behandling med biologiske medikamenter vil være gunstig for å forebygge dannelse av medikamentantistoffer også i denne pasientgruppen.

Tross dokumentert effekt er medikamentell behandling alene sjelden tilstrekkelig. Kirurgisk intervensjon er oftest indisert før eller senere, men den ideelle sammensetningen og tidsforløpet av medisinsk og kirurgisk behandling er ennå uavklart.

Av fremtidige behandlingsmuligheter fremstår lokal stamcelle­terapi som et lovende alternativ, selv om rollen i forhold til annen medisinsk og kirurgisk behandling er uavklart. Det er også behov for ytterligere dokumentasjon omkring valg av stamcelletype, ­dosering og behandlingsvarighet før denne behandlingen kan etableres i klinisk praksis.

Tabell 1. Utvalgte studier for ulike typer medikamentell behandling av fistulerende Crohns sykdom. Modifisert tabell fra (1). Forkortelser: RCT, randomisert kontrollert studie; 6-MP, 6-merkaptopurin; OR, odds ratio; ab, antibiotika.

Tabell 1. Utvalgte studier for ulike typer medikamentell behandling av fistulerende Crohns sykdom. Modifisert tabell fra (1).
Forkortelser: RCT, randomisert kontrollert studie; 6-MP, 6-merkaptopurin; OR, odds ratio; ab, antibiotika.


Referanser

1. Grimstad T, Carlsen A, Karlsen LN. Medical management of fistulising Crohn’s disease. Tidsskr Nor Laegeforen. 2019;139(1).

2. Gecse K, Khanna R, Stoker J, Jenkins JT, Gabe S, Hahnloser D, et al. ­Fistulizing Crohn’s disease: Diagnosis and management. United ­European Gastroenterol J. 2013;1(3):206-13.

3. Schwartz DA, Loftus EV, Jr., Tremaine WJ, Panaccione R, Harmsen WS, Zinsmeister AR, et al. The natural history of fistulizing Crohn’s disease in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology. 2002;122(4):875-80.

4. Nielsen OH, Rogler G, Hahnloser D, Thomsen OO. Diagnosis and management of fistulizing Crohn’s disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2009;6(2):92-106.

5. Gionchetti P, Dignass A, Danese S, Magro Dias FJ, Rogler G, Lakatos PL, et al. 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016: Part 2: Surgical Management and Special Situations. J Crohns Colitis. 2017;11(2):135-49.

6. Bernstein LH, Frank MS, Brandt LJ, Boley SJ. Healing of perineal Crohn’s disease with metronidazole. Gastroenterology. 1980;79(3):599.

7. Jakobovits J, Schuster MM. Metronidazole therapy for Crohn’s disease and associated fistulae. Am J Gastroenterol. 1984;79(7):533-40.

8. Wu XW, Ji HZ, Wang FY. Meta-analysis of ciprofloxacin in treatment of Crohn’s disease. Biomed Rep. 2015;3(1):70-4.

9. Thia KT, Mahadevan U, Feagan BG, Wong C, Cockeram A, Bitton A, et al. Ciprofloxacin or metronidazole for the treatment of perianal fistulas in patients with Crohn’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(1):17-24.

10. Present DH, Korelitz BI, Wisch N, Glass JL, Sachar DB, Pasternack BS. Treatment of Crohn’s disease with 6-mercaptopurine. A long-term, randomized, double-blind study. N Engl J Med. 1980;302(18):981-7.

11. Pearson DC, May GR, Fick GH, Sutherland LR. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn disease. A meta-analysis. Ann Intern Med. 1995;123(2):132-42.

12. Mahadevan U, Marion JF, Present DH. Fistula response to methotrexate in Crohn’s disease: a case series. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18(10):1003-8.

13. Soon SY, Ansari A, Yaneza M, Raoof S, Hirst J, Sanderson JD. Experience with the use of low-dose methotrexate for inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004;16(9):921-6.

14. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, van Hogezand RA, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med. 1999;340(18):1398-405.

15. Colombel JF, Schwartz DA, Sandborn WJ, Kamm MA, D’Haens G, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. Gut. 2009;58(7):940-8.

16. Schreiber S, Lawrance IC, Thomsen OO, Hanauer SB, Bloomfield R, Sandborn WJ. Randomised clinical trial: certolizumab pegol for fistulas in Crohn’s disease – subgroup results from a placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(2):185-93.

17. Adegbola SO, Sahnan K, Tozer PJ, Phillips RK, Faiz OD, Warusavitarne J, et al. Review of local injection of anti-TNF for perianal fistulising Crohn’s disease. Int J Colorectal Dis. 2017;32(11):1539-44.

18. Yarur AJ, Kanagala V, Stein DJ, Czul F, Quintero MA, Agrawal D, et al. Higher infliximab trough levels are associated with perianal fistula healing in patients with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(7):933-40.

19. Dejaco C, Harrer M, Waldhoer T, Miehsler W, Vogelsang H, Reinisch W. Antibiotics and azathioprine for the treatment of perianal fistulas in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18(11-12):1113-20.

20. West RL, van der Woude CJ, Hansen BE, Felt-Bersma RJ, van Tilburg AJ, Drapers JA, et al. Clinical and endosonographic effect of ciprofloxacin on the treatment of perianal fistulae in Crohn’s disease with infliximab: a double-blind placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20(11-12):1329-36.

21. Dewint P, Hansen BE, Verhey E, Oldenburg B, Hommes DW, Pierik M, et al. Adalimumab combined with ciprofloxacin is superior to adalimumab monotherapy in perianal fistula closure in Crohn’s disease: a randomised, double-blind, placebo controlled trial (ADAFI). Gut. 2014;63(2):292-9.

22. Tozer P, Ng SC, Siddiqui MR, Plamondon S, Burling D, Gupta A, et al. Long-term MRI-guided combined anti-TNF-alpha and thiopurine therapy for Crohn’s perianal fistulas. Inflamm Bowel Dis. 2012;18(10):1825-34.

23. Panes J, Garcia-Olmo D, Van Assche G, Colombel JF, Reinisch W, Baumgart DC, et al. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet. 2016;388(10051):1281-90.

24. Dailey FE, Turse EP, Naseer M, Bragg JD, Tahan V. Review of stem cells as promising therapy for perianal disease in inflammatory bowel disease. World J Transplant. 2018;8(4):97-101.

25. Turse EP, Dailey FE, Naseer M, Partyka EK, Bragg JD, Tahan V. Stem cells for luminal, fistulizing, and perianal inflammatory bowel disease: a comprehensive updated review of the literature. Stem Cells Cloning. 2018;11:95-113.

26. Panes J, Garcia-Olmo D, Van Assche G, Colombel JF, Reinisch W, Baumgart DC, et al. Long-term Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy (Cx601) for Complex Perianal Fistulas in Patients With Crohn’s Disease. Gastroenterology. 2018;154(5):1334-42 e4.

NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.cox.no
Følg oss på: Twitter og Facebook