Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) diagnostiseres ofte hos unge voksne, og sammenfaller gjerne med den perioden i livet der man ønsker å stifte familie. Å ha en kronisk sykdom og kanskje være avhengig av å bruke immunhemmende medisiner, kan gjøre familieplanlegging vanskelig for mange.
Jeg vil her gå kort gjennom viktige momenter rundt fertilitet, svangerskap, fødsel og amming hos IBD-pasienten. Utfyllende litteratur finnes i European Crohns and Colitis Organisation (ECCO) guidelines fra 2015 (1).
IBD påvirker i utgangspunktet sjelden fertiliteten. Samtidig ser vi at pasienter med Crohns sykdom likevel får færre barn enn andre. Dette ser ut til å dreie seg om en selvvalgt barnløshet og skyldes redsel for at sykdommen skal være arvelig, samt frykt for at medikamentene skal være skadelige for barnet (2).
Det finnes noen situasjoner der fertiliteten kan være nedsatt. Dette gjelder først og fremst hos kvinner med Crohns sykdom i bekkenet (inflammasjon rundt eggstokker/eggledere), og hos kvinner som har vært operert med ileo-pouch-anal anastomose (IPAA). Menn som har vært operert, kan ha retrograd ejakulasjon, og dermed redusert fertilitet. Medikamentene salazopyrin og metotrexat påvirker sædkvaliteten og bidrar også til redusert fertilitet.
En stor metaanalyse har gått gjennom 23 studier, med totalt 15.000 gravide med IBD og 4.6 millioner kontroller. Denne metaanalysen viste at det var noe økt risiko for for tidlig fødsel (OR 1.85), lav fødselsvekt (OR 1.36), dødfødsler (OR 1.57), og medfødte misdannelser (OR 1.29) hos IBD-pasientene (3). Samtidig påpekte forfatterne at den forhøyede risikoen for dødfødsler og medfødte misdannelser godt kunne være et resultat av publikasjonsbias, da disse studiene kom fra tertiære sentre med en antatt sykere IBD-populasjon. Sykdomsaktivitet under svangerskapet synes nemlig å være den viktigste risikofaktoren (4).
Hvis sykdommen er i remisjon ved konsepsjonstidspunktet, er kvinnens risiko for residiv under svangerskapet lik som risikoen for residiv hos andre, ikke-gravide IBD-pasienter. Hvis det er sykdomsaktivitet ved konsepsjon, er imidlertid risikoen for aktiv sykdom gjennom hele svangerskapet ganske høy. Det beste er derfor å forsøke å planlegge graviditet til en periode der sykdommen er i en rolig fase. Da er sannsynligheten for fortsatt remisjon gjennom svangerskapet større og risikoen for komplikasjoner mindre. Det er uansett grunn til å behandle et svangerskap hos en IBD-pasient som et risikosvangerskap og pasientene bør henvises til ekstra oppfølging ved fødeavdelingen.
Medikamentell behandling hos gravide er en spesiell utfordring. Frykten for potensielle misdannelser kan være stor, og det kan være vanskelig å akseptere å bruke medikamenter under svangerskapet, når det finnes offisielle kostholdsråd som anbefaler å unngå eksempelvis ferskvannsfisk og myke oster. Vi har en viktig rolle i å informere og rådgi gravide, slik at de er trygge på de beslutningene som tas.
Salazopyrin og 5-ASA har vi mange års erfaring med og disse regnes som trygge under svangerskapet. Steroider passerer placenta, men omdannes raskt til lite aktive metabolitter hos fosteret. Binyrebarksvikt hos nyfødte er derfor veldig sjelden, men kan selvfølgelig teoretisk sett forekomme. Det er ikke kjent at steroider øker risiko for misdannelser.
Tiopurinbruk (azatioprin og 6-mercaptopurin) under svangerskapet er undersøkt i en metaanalyse og der fant man ingen sammenheng mellom misdannelser og tiopurinbruk (5). Det ble sett en økt risiko for tidlig fødsel hos kvinner som brukte tiopuriner (OR 1,67), men dette kan samtidig være uttrykk for en mer alvorlig sykdom. Tiopuriner regnes som trygge medikamenter under svangerskapet. Professor Jannecke van der Woude fortalte imidlertid i sitt foredrag på årets nasjonale IBD-symposium at de i sin populasjon av gravide IBD-pasienter har sett en økning i 6-MMP og et fall i 6-TGN utover i svangerskapet. Dette er foreløpig upubliserte data og den praktiske konsekvensen er usikker. Imidlertid kan dette reise tvil om nytteverdien av tiopuriner i svangerskapet. Hittil kan vi i det minste konkludere med at tiopuriner ikke gir kjent risiko for misdannelser, men at bruk i svangerskap som ved alle medikamenter må vurderes opp mot nytteverdi for mor.
Metotrexat er en folsyreantagonist som passerer placenta og det eneste av de vanlig brukte IBD-medikamentene som er kjent teratogent. Det er derfor god grunn til å unngå bruk av metotrexat hos kvinner og menn med barneønske. Metotrexat bør seponeres 3-6 måneder før konsepsjonstidspunkt hos både kvinner og menn. Det er jo likevel ikke slik at alle som har vært eksponert for metotrexat i mors liv, utvikler misdannelser. Risikoen er i størrelsesorden 10-15%. Hvis pasienter som står på metotrexat likevel blir gravide, anbefales nøktern informasjon om dette, seponering av metotrexat, og viderehenvisning til fødeavdeling.
TNFα-hemmerne er monoklonale IgG-antistoffer. Disse passerer ikke over placenta ved passiv diffusjon, men krever Fc-reseptor for aktiv transport. Fc-reseptorer utvikles i løpet av 2. trimester, slik at transport av immunglobuliner over placenta nærmest ikke er tilstede før uke 16 (6). Sannsynligheten for at disse medikamentene skulle gi misdannelser hos fosteret ved bruk i 1. og begynnelsen av 2. trimester, er således liten. TNFα-hemmerne infliksimab og adalimumab har vi nå mange års erfaring med å bruke hos gravide, og det er generell enighet om at disse medikamentene er trygge (7). Behandlingspause anbefales mot slutten av svangerskapet, og reoppstart umiddelbart etter fødsel. ECCO guidelines anbefaler seponering av infliximab 8-10 uker før fødsel, og seponering av adalimumab 4-5 uker før fødsel. Hvis kvinnen residiverer etter seponering, kan det være aktuelt å restarte, eventuelt starte opp med steroider.
Til tross for behandlingspause finnes medikamentene likevel i barnas blod inntil 6 måneder etter fødsel. Det har derfor vært en viss bekymring for at disse barna er spesielt infeksjonsutsatte, og barna skal heller ikke ha levende vaksiner de første 6 månedene etter fødsel. I det norske barnevaksinasjonsprogrammet gjelder dette rotavirusvaksinen som gis ved 6 uker og 3 måneder. De andre vaksinene i det norske barnevaksinasjonsprogrammet kan og bør gis. BCG-vaksinen er også en levende vaksine. Denne gis ikke rutinemessig, men vurderes hos risikogrupper.
Når det gjelder de nyere biologiske medikamentene vedolizumab og ustekinumab, er det foreløpig begrenset erfaring og lite studier omkring bruk hos gravide. Jeg har forsøkt å gå gjennom tilgjengelig litteratur, men det er lite data publisert. En oversikt over publikasjoner (inkludert to abstracts fra ECCO 2018) om svangerskap og svangerskapsutfall under eksponering for vedolizumab finnes i tabell 1.
*Barn med medfødt misdannelse i sentralnervesystemet født av kvinne beskrevet med en komplisert obstetrisk sykehistorie med to tidligere terapeutiske aborter, to spontanaborter, et ektopisk svangerskap og et gjennomgått keisersnitt. Kvinnen hadde ikke IBD og hadde fått en dose vedolizumab 79 dager før konsepsjon.
** Ett tilfelle av hofteleddsdysplasi og et tilfelle av pulmonalkla
Jeg har kun funnet fire publikasjoner som rapporterer om kvinner med Crohn som har blitt gravide etter eksposisjon for ustekinumab. Alle fire har vært enkeltstående observasjoner, der tre rapporteres med friske barn (12-14) og en med tidlig spontanabort (15). Ustekinumab er brukt i dermatologien til behandling av psoriasis i nesten ti år, men i lavere doser enn vi bruker hos pasientene med Crohn. Her er det også publisert flest enkeltstående observasjoner, men en kohort beskriver 10 svangerskap hos syv kvinner, derav åtte ukompliserte svangerskap og to spontane aborter (16). Hos alle disse ble ustekinumab seponert i første eller andre trimester.
Foreløpig har vi altså begrenset erfaring med bruk av både ustekinumab og vedolizumab under svangerskap. Ettersom begge medikamentene er monoklonale IgG-antistoffer, er det nærliggende å tenke at disse heller ikke transporteres over placenta før ut i 2. trimester. Men inntil et større erfaringsgrunnlag foreligger, blir den foreløpige anbefalingen at ved bruk under svangerskap må nytteverdi for mor oppveies av en usikkerhet i forhold til hva medikamentene kan bety for barnet.
Hos Crohns-pasienter med perianal sykdom eller aktiv inflammasjon i rektum, anbefales keisersnitt for å redusere faren for fistulering. IBD i seg selv er utover dette ingen kontraindikasjon mot normal fødsel, og det er i all hovedsak de obstetriske hensyn som skal bestemme hvorvidt keisersnitt er aktuelt. Derimot er det viktig å ha med seg at IBD-pasienter kan utvikle komplikasjoner som medfører behov for kirurgi senere i livet, og derfor kanskje er ekstra sårbare for konsekvensene av sfinkterruptur og svekket bekkenbunnsmuskulatur. Av samme grunn er det etter IPAA en relativ indikasjon for keisersnitt. Totalvurderingen bør derfor medføre lavere terskel for keisersnitt hos en gravid kvinne med IBD.
Amming er bra for både mor og barn og anbefales for IBD-pasienter på lik linje med befolkningen for øvrig. Metotrexat er kontraindisert ved amming, mens både salazopyrin/5-ASA, steroider, tiopuriner og TNFα-hemmer kan brukes under amming. For vedolizumab og ustekinumab foreligger foreløpig ingen data.
Referanser
