Familieplanlegging, svangerskap og amming ved inflammatorisk tarmsykdom.

Vendel Kristensen

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) diagnostiseres ofte hos unge voksne, og sammenfaller gjerne med den perioden i livet der man ønsker å stifte familie. Å ha en kronisk sykdom og kanskje være avhengig av å bruke immunhemmende medisiner, kan gjøre familieplanlegging vanskelig for mange.

Jeg vil her gå kort gjennom viktige momenter rundt fertilitet, svangerskap, fødsel og amming hos IBD-pasienten. Utfyllende litteratur finnes i European Crohns and Colitis Organisation (ECCO) guidelines fra 2015 (1).

Fertilitet

IBD påvirker i utgangspunktet sjelden fertiliteten. Samtidig ser vi at pasienter med Crohns sykdom likevel får færre barn enn andre. Dette ser ut til å dreie seg om en selvvalgt barnløshet og skyldes redsel for at sykdommen skal være arvelig, samt frykt for at ­medikamentene skal være skadelige for barnet (2).

Det finnes noen situasjoner der fertiliteten kan være nedsatt. Dette gjelder først og fremst hos kvinner med Crohns sykdom i bekkenet (inflammasjon rundt eggstokker/eggledere), og hos kvinner som har vært operert med ileo-pouch-anal anastomose (IPAA). Menn som har vært operert, kan ha retrograd ejakulasjon, og dermed redusert fertilitet. Medikamentene salazopyrin og metotrexat påvirker sædkvaliteten og bidrar også til redusert fertilitet.

Svangerskap

En stor metaanalyse har gått gjennom 23 studier, med totalt 15.000 gravide med IBD og 4.6 millioner kontroller. Denne metaanalysen viste at det var noe økt risiko for for tidlig fødsel (OR 1.85), lav fødselsvekt (OR 1.36), dødfødsler (OR 1.57), og medfødte misdannelser (OR 1.29) hos IBD-pasientene (3). ­Samtidig påpekte forfatterne at den forhøyede risikoen for dødfødsler og medfødte misdannelser godt kunne være et resultat av publikasjons­bias, da disse studiene kom fra tertiære sentre med en antatt sykere IBD-populasjon. Sykdomsaktivitet under svanger­skapet synes nemlig å være den viktigste risikofaktoren (4).

Hvis sykdommen er i remisjon ved konsepsjonstids­punktet, er kvinnens risiko for residiv under svangerskapet lik som ­risikoen for residiv hos andre, ikke-gravide IBD-pasienter. Hvis det er sykdoms­aktivitet ved konsepsjon, er imidlertid risikoen for aktiv sykdom gjennom hele svangerskapet ganske høy. Det beste er ­derfor å forsøke å planlegge graviditet til en periode der syk­dommen er i en rolig fase. Da er sannsynligheten for fortsatt ­remisjon gjennom svangerskapet større og risikoen for ­komplikasjoner mindre. Det er uansett grunn til å behandle et svangerskap hos en IBD-pasient som et risikosvangerskap og ­pasientene bør henvises til ekstra oppfølging ved fødeavdelingen.

Medikamentell behandling under svangerskap

Medikamentell behandling hos gravide er en spesiell utfordring. Frykten for potensielle misdannelser kan være stor, og det kan være vanskelig å akseptere å bruke medikamenter under svanger­skapet, når det finnes offisielle kostholdsråd som anbefaler å unngå eksempelvis ferskvannsfisk og myke oster. Vi har en viktig rolle i å informere og rådgi gravide, slik at de er trygge på de beslutningene som tas.

Salazopyrin og 5-ASA har vi mange års erfaring med og disse ­regnes som trygge under svangerskapet. Steroider passerer ­placenta, men omdannes raskt til lite aktive metabolitter hos fosteret. ­Binyrebarksvikt hos nyfødte er derfor veldig sjelden, men kan selvfølgelig teoretisk sett forekomme. Det er ikke kjent at steroider øker risiko for misdannelser.

Tiopurinbruk (azatioprin og 6-mercaptopurin) under svanger­skapet er undersøkt i en metaanalyse og der fant man ingen sammen­heng mellom misdannelser og tiopurinbruk (5). Det ble sett en økt risiko for tidlig fødsel hos kvinner som brukte ­tiopuriner (OR 1,67), men dette kan samtidig være uttrykk for en mer alvorlig sykdom. Tiopuriner regnes som trygge medikamenter under svangerskapet. Professor Jannecke van der Woude fortalte imidlertid i sitt foredrag på årets nasjonale IBD-­symposium at de i sin populasjon av gravide IBD-pasienter har sett en ­økning i 6-MMP og et fall i 6-TGN utover i svangerskapet. Dette er ­foreløpig upubliserte data og den praktiske konse­kvensen er ­usikker. Imidlertid kan dette reise tvil om nytteverdien av ­tiopuriner i svanger­skapet. Hittil kan vi i det minste konkludere med at tiopuriner ikke gir kjent risiko for misdannelser, men at bruk i svangerskap som ved alle medikamenter må vurderes opp mot nytteverdi for mor.

Metotrexat er en folsyreantagonist som passerer placenta og det eneste av de vanlig brukte IBD-medikamentene som er kjent ­teratogent. Det er derfor god grunn til å unngå bruk av ­metotrexat hos kvinner og menn med barneønske. Metotrexat bør ­seponeres 3-6 måneder før konsepsjonstidspunkt hos både kvinner og menn. Det er jo likevel ikke slik at alle som har vært eksponert for ­metotrexat i mors liv, utvikler misdannelser. Risikoen er i størrelses­orden 10-15%. Hvis pasienter som står på metotrexat likevel blir gravide, anbefales nøktern informasjon om dette, ­seponering av metotrexat, og viderehenvisning til fødeavdeling.

Biologisk behandling

TNFα-hemmerne er monoklonale IgG-antistoffer. Disse passerer ikke over placenta ved passiv diffusjon, men krever Fc-reseptor for aktiv transport. Fc-reseptorer utvikles i løpet av 2. ­trimester, slik at transport av immunglobuliner over placenta nærmest ikke er ­tilstede før uke 16 (6). Sannsynligheten for at disse ­medika­mentene skulle gi misdannelser hos fosteret ved bruk i 1. og begynnelsen av 2. trimester, er således liten. TNFα-­hemmerne ­infliksimab og adalimumab har vi nå mange års erfaring med å bruke hos gravide, og det er generell enighet om at disse ­medikamentene er trygge (7). Behandlingspause anbefales mot slutten av svangerskapet, og reoppstart umiddelbart etter fødsel. ECCO guidelines anbefaler seponering av infliximab 8-10 uker før fødsel, og seponering av adalimumab 4-5 uker før fødsel. Hvis ­kvinnen ­residiverer etter seponering, kan det være aktuelt å restarte, ­eventuelt starte opp med steroider.

Til tross for behandlingspause finnes medikamentene likevel i barnas blod inntil 6 måneder etter fødsel. Det har derfor vært en viss bekymring for at disse barna er spesielt infeksjonsutsatte, og barna skal heller ikke ha levende vaksiner de første 6 månedene etter fødsel. I det norske barnevaksinasjonsprogrammet gjelder dette rotavirusvaksinen som gis ved 6 uker og 3 måneder. De andre vaksinene i det norske barnevaksinasjonsprogrammet kan og bør gis. BCG-vaksinen er også en levende vaksine. Denne gis ikke rutinemessig, men vurderes hos risikogrupper.

Når det gjelder de nyere biologiske medikamentene ­vedolizumab og ustekinumab, er det foreløpig begrenset erfaring og lite studier omkring bruk hos gravide. Jeg har forsøkt å gå gjennom ­tilgjengelig litteratur, men det er lite data publisert. En oversikt over publikasjoner (inkludert to abstracts fra ECCO 2018) om svangerskap og svangerskapsutfall under eksponering for ­vedolizumab finnes i tabell 1.

Tabell 1. Publikasjoner som beskriver svangerskapsutfall hos mor eksponert for vedolizumab. Antall svanger­skap Antall fødte barn Avbrutte svangerskap Medfødte misdannelser Mahadevan (8) 24 11 11 1* Julsgaard (9) 4 5 0 0 Moens (10) 23 18 2 2** Shitrit (11) 21 14 7 0

*Barn med medfødt misdannelse i sentralnervesystemet født av kvinne beskrevet med en komplisert obstetrisk sykehistorie med to tidligere terapeutiske aborter, to spontanaborter, et ektopisk ­svangerskap og et gjennomgått keisersnitt. Kvinnen hadde ikke IBD og hadde fått en dose vedolizumab 79 dager før konsepsjon.
** Ett tilfelle av hofteleddsdysplasi og et tilfelle av pulmonalkla

 

Jeg har kun funnet fire publikasjoner som rapporterer om ­kvinner med Crohn som har blitt gravide etter eksposisjon for ­ustekinumab. Alle fire har vært enkeltstående observasjoner, der tre rapporteres med friske barn (12-14) og en med tidlig spont­an­abort (15). Ustekinumab er brukt i dermatologien til behandling av psoriasis i nesten ti år, men i lavere doser enn vi bruker hos pasientene med Crohn. Her er det også publisert flest enkelt­stående observasjoner, men en kohort beskriver 10 svangerskap hos syv kvinner, derav åtte ukompliserte svangerskap og to spontane aborter (16). Hos alle disse ble ustekinumab seponert i første eller andre trimester.

Foreløpig har vi altså begrenset erfaring med bruk av både ­ustekinumab og vedolizumab under svangerskap. Ettersom begge medikamentene er monoklonale IgG-antistoffer, er det nær­liggende å tenke at disse heller ikke transporteres over placenta før ut i 2. trimester. Men inntil et større erfaringsgrunnlag foreligger, blir den foreløpige anbefalingen at ved bruk under svangerskap må nytteverdi for mor oppveies av en usikkerhet i forhold til hva medikamentene kan bety for barnet.

Fødsel

Hos Crohns-pasienter med perianal sykdom eller aktiv ­inflammasjon i rektum, anbefales keisersnitt for å ­redusere faren for fistulering. IBD i seg selv er utover dette ingen ­kontraindikasjon mot normal fødsel, og det er i all hovedsak de ­obstetriske hensyn som skal bestemme hvorvidt keisersnitt er aktuelt. Derimot er det viktig å ha med seg at IBD-pasienter kan utvikle komplikasjoner som medfører behov for kirurgi senere i livet, og derfor kanskje er ekstra sårbare for konsekvensene av sfinkterruptur og svekket bekkenbunnsmuskulatur. Av samme grunn er det etter IPAA en relativ indikasjon for keisersnitt. ­Totalvurderingen bør derfor medføre lavere terskel for keisersnitt hos en gravid kvinne med IBD.

Amming

Amming er bra for både mor og barn og anbefales for IBD-­pasienter på lik linje med befolkningen for øvrig. Metotrexat er kontraindisert ved amming, mens både salazopyrin/5-ASA, ­steroider, tiopuriner og TNFα-hemmer kan brukes under amming. For vedolizumab og ustekinumab foreligger foreløpig ingen data.


Referanser

  1. van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB, Fiorino G, Fraser G, Katsanos K, et al. The second European evidenced-based consensus on reproduction and pregnancy in inflammatory bowel disease. Journal of Crohn’s & colitis. 2015;9(2):107-24.
  2. Mountifield R, Bampton P, Prosser R, Muller K, Andrews JM. Fear and fertility in inflammatory bowel disease: a mismatch of perception and ­reality affects family planning decisions. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(5):720-5.
  3. O’Toole A, Nwanne O, Tomlinson T. Inflammatory Bowel Disease Increases Risk of Adverse Pregnancy Outcomes: A Meta-Analysis. Dig Dis Sci. 2015;60(9):2750-61.
  4. Broms G, Granath F, Linder M, Stephansson O, Elmberg M, Kieler H. Birth outcomes in women with inflammatory bowel disease: effects of disease activity and drug exposure. Inflamm Bowel Dis. 2014;20(6):1091-8.
  5. Akbari M, Shah S, Velayos FS, Mahadevan U, Cheifetz AS. Systematic ­review and meta-analysis on the effects of thiopurines on birth ­outcomes from female and male patients with inflammatory bowel disease. ­Inflamm Bowel Dis. 2013;19(1):15-22.
  6. Malek A, Sager R, Kuhn P, Nicolaides KH, Schneider H. Evolution of ­maternofetal transport of immunoglobulins during human pregnancy. Am J Reprod Immunol. 1996;36(5):248-55.
  7. Narula N, Al-Dabbagh R, Dhillon A, Sands BE, Marshall JK. Anti-TNFalpha therapies are safe during pregnancy in women with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2014;20(10):1862-9.
  8. Mahadevan U, Vermeire S, Lasch K, Abhyankar B, Bhayat F, Blake A, et al. Vedolizumab exposure in pregnancy: outcomes from clinical studies in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(7):941-50.
  9. Julsgaard M, Kjeldsen J, Baumgart DC. Vedolizumab safety in pregnancy and newborn outcomes. Gut. 2017;66(10):1866-7.
  10. Oral presentation 32 ECCO 2018: https://www.ecco-ibd.eu/publications/congress-abstract-s/abstracts-2018/item/op032-outcome-of-­pregnancies-in-female-ibd-patients-treated-with-vedolizumab.html
  11. Poster 279 ECCO 2018: https://www.ecco-ibd.eu/publications/congress-abstract-s/abstracts-2018/item/p279-vedolizumab-is-safe-for-use-in-pregnant-patients-with-ibd-report-of-our-preliminary-data.html
  12. Rowan CR, Cullen G, Mulcahy HE, Keegan D, Byrne K, Murphy DJ, et al. Ustekinumab Drug Levels in Maternal and Cord Blood in a Woman With Crohn’s Disease Treated Until 33 Weeks of Gestation. Journal of Crohn’s & colitis. 2018;12(3):376-8.
  13. Cortes X, Borras-Blasco J, Antequera B, Fernandez-Martinez S, Castera E, Martin S, et al. Ustekinumab therapy for Crohn’s disease during pregnancy: a case report and review of the literature. J Clin Pharm Ther. 2017;42(2):234-6.
  14. Galli-Novak E, Mook SC, Buning J, Schmidt E, Zillikens D, Thaci D, et al. Successful pregnancy outcome under prolonged ustekinumab treatment in a patient with Crohn’s disease and paradoxical psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(12):e191-e2.
  15. Venturin C, Nancey S, Danion P, Uzzan M, Chauvenet M, Bergoin C, et al. Fetal death in utero and miscarriage in a patient with Crohn’s ­disease under therapy with ustekinumab: case-report and review of the ­literature. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):80.
  16. Watson N, Wu K, Farr P, Reynolds N, Hampton P. Ustekinumab ­Exposure during Conception and Pregnancy in Patients with Chronic Plaque ­Psoriasis – a case series of 10 pregnancies. Br J Dermatol. 2018.
NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.cox.no
Følg oss på: Twitter og Facebook