Biologiske legemidler i ­behandling av IBD og kreft

Bjørn Moum, Professor overlege. bjorn.moum@medisin.uio.no. Oslo universitetssykehus, Gastromedisinsk avdeling og universitetet i Oslo

Problemstillinger ved inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og medikamentell behandling:

– gir behandlingen økt risiko for kreft?

– øker risikoen for residiv av kreft hos ferdigbehandlede kreftpasienter hvis de får biologisk behandling når
a) pasienten har fått biologisk behandling og deretter fått påvist kreft
b) pasienten er biologisk naiv når kreft blir påvist

– er det forskjell i kreftrisiko ved biologisk behandling hos unge og gamle

– er det forskjell i kreftrisiko ved de biologiske legemidlene vi har tilgjengelig for IBD

IBD, immunhemming og kreftrisiko

Immunhemmende behandling ved IBD, slik som immun­modulatorer (thiopuriner eller metotreksat (MTX)) og biologiske midler kan redusere forekomsten av inflammasjonsassosiert kreft. Imidlertid, teoretisk kan de samme legemidlene påvirke immunsystemet og fremme karsinogenese. Thiopuriner og MTX fremmer utviklingen av kreft ved en rekke mekanismer inkludert direkte endring i DNA, aktivering av onkogener, reduksjon i fysiologisk immunovervåkning av ondartede celler og nedsatt immun­kontroll av onkogen virus. Mindre kjenner vi det kreftfremkallende ­potensiale og mekanismen for biologisk behandling som blokkerer TNF-α. TNF-α har vist antitumor-effekter ved å initiere cellulær apoptose av ondartede celler, men TNF-α blir også utskilt av de fleste svulster for å lette cellulær overlevelse og styrke neoplastisk proliferasjon som pro-tumor inflammatorisk cytokin.

Thiopuriner

Flere studier har vist økt risiko for malignitet hos IBD ­pasienter med thiopurinbehandling, med en 1,3 – 1,7 ganger økt relativ risiko for kreft, som imidlertid er reversibel etter seponering. For lymfom er det en økt forekomst av ikke-Hodgkin lymfom ved tiopurin­eksponering på 1,6 – 37,5, uten at risiko er knyttet til IBD. ­Unntaket er primært tarmlymfom, hvor varighet og alvorlighets­graden av Crohns sykdom (CD) spiller en sentral rolle. Ved ­thiopurinbruk, er Epstein-Barr-virus (EBV)-assosiert lymfom ­sentralt og antatt å skyldes tapet av immunkontroll av EBV-­infiserte B-lymfocytter. Videre har det vært flere tilfeller av dødelig post­mononucleose lymfom hos unge menn som er ­tidligere ­seronegative for EBV.

I CESAME kohorten var risikoen for myeloid sykdom ikke økt blant pasienter med IBD eller ved pågående tiopurinbehandling (SIR = 1,54, 95% CI: 0,05-8,54), men pasienter med ­tidligere eksponering av tiopuriner hadde en økt risiko for myeloid ­sykdom (SIR = 6,98; 95% CI: 1,44-20,36). Uomtvistelig er det at ­thiopuriner øker risikoen for basalcelle- og epitelialcellecarcinom (ikke-melanom hudkreft).

TNF-α hemmere

Få studier har undersøkt risikoen for kreft forbundet med bruk av TNF-α hemmere ved andre immunologiske sykdommer enn revmatoid arthritt (RA). En meta-analyse av randomiserte studier av Peyrin-Biroulet et al. rapporterte at behandlingen av CD med TNF-α hemmere ikke øker risiko for kreft. En nyere metaanalyse av randomiserte kliniske studier av Siegel et al. fant at behandling av CD med TNF-α hemmere i kombinasjon med immun­modulatorer er forbundet med økt risiko for ikke-Hodgkin lymfom. Analyse av data fra US Food and Drug Administration (FDA) viste at behandling med kombinasjon av thiopuriner og TNF-hemmere, men ikke TNF-α hemmere alene, er forbundet med økt risiko for ikke-Hodgkin lymfom hos IBD pasienter.

Nylig ble resultater fra PYRAMIDE registeret publiserte med over 5000 pasienter evaluert (16680 pasientår adalimumab eksponering) med gjennomsnitt 3 års oppfølging. Registrerte behandlings-­bivirkninger totalt var 4129 (36,9%; 24,8 bivirkninger / 100 pasientår), hvorav 134 maligniteter hos 116 pasienter (2,3%; 0,8 / 100 pasientår), inkludert 10 lymfomer. Den observerte lymfom raten (0,060 / 100 pasientår) var lavere enn estimert bakgrunnsrate (0,084 / 100 pasientår).

Vedolizumab

Behandling med vedolizumab i opptil 5 år hos en befolkning på over 2800 pasienter viste en gunstig sikkerhetsprofil. Ingen tilfeller av progressiv multifokal leucoencefalopati (PML) har blitt ­rapportert hos vedolizumab til dags dato, i motsetning til ­natalizumab. Vedolizumab er ikke forbundet med økt risiko for alvorlige eller opportunistiske infeksjoner, og frekvensen av ­malignitet (0,1 / 100 pasientår) er lik det som observeres hos pasienter med IBD ellers. Forekomsten av fire tilfeller av tykktarmskreft (0,1 / 100 pasientår) er som forventet forekomst hos ikke-IBD pasienter. Forekomsten av ikke-melanom hudkreft hos vedolizumab-eksponerte pasienter er heller ikke høyere enn hos pasienter som fikk placebo. Alle vedolizumabeksponerte pasienter med hudkreft hadde vært thiopurinbehandlet.

Ustekinumab

Ustekinumab, et blokkerende antistoff mot IL-12 / IL-23 reseptor, er godkjent for behandling av plaque psoriasis og CD. ­Kumulative sikkerhetsdata fra fire fase II og III studier inkludert 3117 ­pasienter med psoriasis viser ingen økning i malignitet i løpet av de første fire årene av ustekinumab behandling. Det er ikke ­foretatt studier med ustekinumab som inkluderer CD ­pasienter som har, eller har hatt malignitet, det er heller ikke funnet ­publiserte case reports. Det bør derfor utvises forsiktighet ved bruk av ­ustekinumab hos disse pasientene.

Tofacitinib

Tofacitinib (Xeljanz) er en Janus kinase (JAK) hemmer som ­brukes til å behandle voksne med moderat til alvorlig aktiv ­reumatoid artritt (RA), som nå også er under vurdering for godkjenning til behandling av UC. Det opplyses om risiko for malignitet når det brukes hos pasienter med reumatoid leddgikt, men i en langtidsoppfølgning opptil mer enn 8 år fremkom det ingen alarmsignaler om økt risiko. For UC foreligger det naturlig nok ingen data om kreftrisiko.

Cancer sekundært til kronisk intestinal ­inflammation (IBD)

Cancer sekundært til kronisk intestinal ­inflammation (IBD)

Ref. fra World J Gastroenterol 2016 28; 22(20): 4794-4801

Biologisk behandling hos IBD pasienter med tidligere kreftsykdom

En studie fra 2010 som analyserte data fra British Society for Reumatology Biologics Register rapporterte hos pasienter med RA, tidligere malignitet og gjennomsnitt tre års oppfølging ikke økt malignitetforekomst hos pasienter som fikk TNF-α hemmere. Imidlertid behandles IBD pasienter annerledes (høyere dosering) og med hovedsakelig thiopuriner (istedenfor MTX), som øker den immunlymfoproliferative risikoen.

IBD pasienter med krefthistorie er utelukket fra kliniske ­studier med biologiske legemidler. Data på sekundær kreft til ­sykdommens natur eller behandlingen eller residiv av kreft hos IBD pasienter med en tidligere historie på kreft er derfor svært sparsom. Imidlertid foreligger det betydelig informasjon i transplantasjons­litteraturen for at immunosuppressjon med ­thiopuriner og kalsineurin­hemmere øker risikoen for ny og ­tilbakevendende kreft hos pasienter med tidligere krefthistorie.

Noe data ved behandling av IBD etter en diagnose av kreft foreligger imidlertid. I den prospektive CESAME observasjons­kohorten, på mer enn 17000 pasienter eksponert for ­immunsuppresjon var det økt risiko for utvikling av kreft med en HR på 1,9 (95% CI: 1,2-3,0). Det forelå imidlertid ingen økt risiko for gjentatt kreft hos pasienter med en tidligere historie på kreft. Gitt det begrensede antall pasienter med kreft var det kun mulig å trekke konklusjon for de som hadde brukt thiopurin men ikke for TNF-α hemmer behandling.

I en tilsvarende studie fra New York Crohns og Colitis Organization (NYCCO) fant man at nesten 30% av pasienter med IBD og tidligere historie med kreft utviklet ny eller residiv kreft. ­Eksponering for TNF-α hemmere, immunsuppressjon eller kombinasjonen var imidlertid ikke forbundet med økt risiko for kreft innen 5 år. Justert for risiko for tilbakefall av tidligere kreft, var det fortsatt ingen forskjell i mellom eksponeringsgruppene TNF-α hemmere, TNF-α hemmere med immunosuppressjon eller immunsuppressjon alene. Varighet av TNF-α hemmere etter en diagnose av kreft var ikke knyttet til risikoen eller typen ny eller tilbakevendende kreft.

I motsetning har FDA anslått risikoen for andre gangs kreft å øke 11 ganger etter 9,5 år med anti-TNF terapi. Det foreligger ikke muligheter for å trekke konklusjoner om bestemte kreftformer.

TNF-α hemmere bør definitivt unngås hos pasienter med en tidligere historie med melanom.

Som konklusjon må behandlingsbeslutninger hos IBD ­pasientene derfor tas fra sak til sak med diskusjon i et tverrfaglig team. Her må vurderinger gjøres av behovet for slik behandling, risikoen for tilbakefall av kreft og risiko for kreftforekomst ved immun­suppresjon, med andre ord en totalvurdering av fordeler mot risiko for pasienten.

Cancer sekundært til antiinflammatorisk ­behandling

Ref. fra World J Gastroenterol 2016 May 28; 22(20): 4794-4801

Immunosuppressiv behandling hos IBD-pasienter med krefthistorie

MTX: metotrexat, Referanse fra Journal of Crohn’s and Colitis, 2015, 945–965.

Effekt av kreftbehandling på IBD

I en amerikansk studie ble 84 pasienter med IBD og ekstra­intestinal kreft vurdert på effekten av kreftbehandling på forløpet av IBD. Forfatterne fant at 66,7% av pasientene med aktiv IBD ved kreftdiagnose opplevde klinisk remisjon av IBD sekundært til cytotoksisk kjemoterapi. Omvendt var 17,4% av pasientene i ­remisjon tarmmessig av sin IBD ved kreftdiagnose og opplevde oppbluss under eller innen 5 år etter kreftbehandlingen. I remisjons­gruppen, fant forfatterne risikoen for oppbluss størst blant pasienter som fikk hormonterapi (kombinasjon cyto­toksisk kjemoterapi med adjuvant hormonterapi HR = 12,25, 95% CI: 1,51-99,06; hormon monoterapi HR = 11,56, 95% CI: 1,39-96,43). Hormonterapi for kreft, som ved bryst- og prostatakreft, kan derfor synes å øke risikoen for IBD-oppbluss eller motvirke beskyttende virkning av cytotoksisk kjemoterapi. TNF-α hemmer ble videreført hos tre pasienter og immunmodulatorer ble redusert fra 22% til 14% etter kreftdiagnose. En fransk databasestudie, fant signifikant endring av IBD behandlingen etter ekstraintestinal kreft, men ingen endringer i IBD sykdomsaktivitet. Det forelå mindre bruk av thiopuriner (19% mot 25%, P <0,001) og økt bruk av tarmkirurgi (4% vs 2,5%, P = 0,05).

Noen personlige tanker

Pasienter ferdigbehandlet for kreft kan gis biologisk ­behandling, fortrinnsvis oppstart etter ett år. Ved tvil om sikkerhet bør ­vedolizumab velges istedenfor TNF-α hemmere. Thiopuriner er langt mer tvilsom behandling etter ferdigbehandlet kreft enn biologisk behandling, så vel i monoterapi som i kombinasjon med biologisk behandling. Med melanom og brystkreft i sykehistorien vil jeg ved biologisk behandling velge vedolizumab. Unge menn som er Ebstein-Barr negative bør unngå thiopuriner i kombinasjon med TNF-α hemmer ved oppstart, alternativt er kombinasjon med MTX eller vedolizumab monoterapi. Unge menn under 25 år bør ha kombinasjonsbehandling TNF-α hemmere og ­thiopurin tidsbegrenset ved oppstart til 6-12 måneder. Kvinner med ­behandlet cervixdysplasi kan gis TNF-α hemmer med tidsbegrenset ­thiopurin kombinasjonsbehandling, husk regelmessig gynekologisk oppfølgning.

Oppsummert om inflammatorisk ­tarmsykdom og kreft

  • En høyere forekomst av kreft er rapportert hos pasienter med IBD behandlet med biologiske legemidler
  • Ingen årsakssammenheng mellom TNF-α hemmere og kreft er vist så langt
  • De fleste pasienter som behandles med biologiske legemidler har alvorlig, kronisk aktiv og behandlingsrefraktær IBD, og TNF-α hemmere krever samtidig bruk av immunmodulerende legemiddel ved oppstart
  • Om kreft er knyttet til IBD, til biologisk behandling, til samtidig immunmodulerende legemiddel eller til alle disse variablene er ikke avklart
  • Risikoen for lymfom og hudkreft med TNF-α hemmer er hovedsakelig forårsaket av samtidig thiopurinbehandling
  • Risikoen for lymfom og hudkreft med ikke TNF-α hemmer biologiske legemidler (vedolizumab, ustekinumab) ser ut til å være lik den med TNF-α hemmere, men disse dataene er basert på enten ikke-IBD eller IBD-data med kort oppfølging.
  • Et sjeldent T-celle lymfom (HSTL) er rapportert hos ­yngre mannlige pasienter med Crohns sykdom behandlet med ­kombinasjon infliximab og thiopurin
  • Hos pasienter med særlig risiko for å utvikle malignitet under behandling, bør det fokuseres på å modifisere behandlingen for å redusere risikofaktorer
  • Den optimale tilnærmingen i bruk av biologiske legemidler hos pasienter med IBD med tidligere historie med kreftsykdom er fortsatt uklart

Referanse

ECCO Guideline/Consensus Paper European Evidence-based Consensus: Inflammatory Bowel Disease and Malignancies Journal of Crohn’s and Colitis, 2015, 945–965 doi:10.1093/ecco-jcc/jjv141

Flere referanser fås ved forespørsel

NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.cox.no
Følg oss på: Twitter og Facebook