CØLIAKI OG FATIGUE – EN VANLIG KOMBINASJON

Knut E. A. Lundin, professor dr. med., overlege K.G. Jebsen Senter for Cøliakiforskning, Universitetet i Oslo og Oslo Universitetssykehus Rikshospitalet
Lars-Petter Jelsness-Jørgensen, professor ph.d, seniorforsker Høgskolen i Østfold, Gastromedisinsk avdeling – Sykehuset Østfold
Tomm Bernklev, professor dr. philos., forskningssjef Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo og Sykehuset i Vestfold HF

Fatigue er et vanlig klinisk problem hos pasienter med ubehandlet cøliaki – men som ofte oversees. Vi diskuterer her mekanismene for cøliaki og ­sammenhengen mellom tarmskade og kliniske tegn.

Mekanisme for cøliaki

Cøliaki er nok den immunsykdommen vi kjenner i størst ­detalj. Mye av den kunnskapen er kommet fra forskning i Oslo i forsknings­gruppen under ledelse av professor Ludvig M. Sollid (1). Vi vet mye om hva som skjer i immunsystemet i tarmen hos de som har cøliaki, men vi vet ikke så mye om hvorfor dette begynner å skje.

Gluten brytes ned av enzymer

Gluten brytes ned av enzymer

Denne figuren er hentet fra 2009 (2). Den viser hvordan gluten brytes ned av enzymer, men her vet vi at tarmen ikke klarer å bryte ned gluten fullstendig. Dermed er det ganske lange ­«biter» ­(peptider – kjeder av aminosyrer) som kommer inn i tarmveggen. Gluten er spesielt motstandsdyktig mot den naturlige ned­brytingen av maten, og det er nok grunnen til at gluten, og ingen andre proteiner, kan gi cøliaki (3). Gluten tas opp i tarmen og ­endres av et enzym i tarmen som heter «transglutaminase 2» (TG2). Disse endrede gluten-fragmentene stimulerer immun­systemet hos de som har cøliaki. Alt dette er funn som er gjort i Oslo. Man skal spesielt nevne Øyvind Molberg som i 1998 beskrev at TG2 endrer gluten på denne måten (4).

Immunresponsen ved cøliaki styres av T celle-reseptor (TCR) α/β+, CD4+ T celler i lamina propria. De gjenkjenner gluten-­fragmenter når disse presenteres av HLA-DQ2 eller HLA-DQ8 (1, 5, 6). Men det er mange andre celler som er involvert. I epitelet er det stor tetthet av intra-epiteliale lymfocytter, disse er delvis TCR α/β+, CD8+, delvis TCR γ/δ+, CD8- og NK celle lignende. Det er usikkert hva disse cellene gjenkjenner, det er svært tvilsomt om de gjenkjenner gluten. I lamina propria er det høy tetthet av immunglobulin-produserende plasmaceller. Svært mange av disse lager IgA mot TG2 (7), noen færre lager IgA mot deamidert gluten peptider (8). De CD4+, gluten spesifikke T cellene hjelper sannsynligvis plasmacellene (9), men vi vet nå at selve IgA-­produksjonen som fanges opp i blodprøver neppe skjer i tarmen (10).

Tarmens immunsystem er det største i kroppen. Vi kan se tegn til systemisk påvirkning ved cøliaki. Dette gjelder spesielt immun­globuliner mot TG2, som teoretisk kan ha effekt andre steder der enzymet er til stede. Det er også vist at pasienter med ubehandlet cøliaki har økte nivåer av cytokiner, disse ser ut til å samsvare med kliniske symptomer (11). Behandlede cøliakere har lave verdier for cytokiner, mens en akutt gluten-provokasjon gir kraftig økning av flere cytokiner – og dette samsvarer med kliniske tegn som oppkast.           

Sammenheng tarmskade og symptomer

Diagnosen cøliaki starter med en klinisk mistanke, men tegnene på cøliaki kan være så mangt og er sjeldent helt typiske (12). Den klassiske presentasjonen med mangeltilstander, diaré og ­avmagring sees sjeldent i dag (12, 13). Blodprøver som IgA antistoffer mot TG2 og IgG antistoffer mot deamidert gliadin peptid styrker ­mistanken med utmerket spesifisitet og sensitivitet, men ofte med litt skuffende positiv prediktiv verdi når testene brukes i ­popula­sjoner med lav risiko for cøliaki (14). Det er først når det påvises typiske totteforandringer i duodenalbiopsier at man sikkert kan stille diagnosen, etter dagens retningslinjer (13). Slike totteforandringer bør klassifiseres i henhold til publiserte retningslinjer (13, 15). Man bruker ofte begrepene partiell, subtotal og total totteatrofi.

Man kunne nok tenke seg at det skulle være en sammenheng mellom grad av totteforandringer og grad av kliniske symptomer, men det ser ikke ut til å være tilfellet (16-18). Det er ser heller ikke ut til at graden av symptomer samsvarer med lengdeut­bredelsen av slimhinneforandringene (19). Det er til og med slik at ca 10 % av cøliakerne kun har totteforandringer i bulbus duodeni, men hos disse ser det ut til at de har mindre kliniske plager enn de med en mer utbredt lesjon (20). Totalt sett tyder dette på at de kliniske tegnene på cøliaki kan ha mange årsaker utover den rene slimhinne­lesjonen. Løselige faktorer er opplagte kandidater.            

Ekstraintestinale manifestasjoner av cøliaki

Cøliaki betraktes ofte som en systemsykdom som kan ­ramme ­mange av kroppens organer (21). Noe av dette skyldes ­konsekvenser av selve sykdommen som effekter av ­malabsorpsjon av jern og folsyre med anemi som følge. Noe skyldes ­delvis ­malabsorpsjon og delvis betennelse med løselige faktorer, ­eksempelvis osteoporose som er meget vanlig ved ubehandlet cøliaki. Men andre sykdommer skyldes ganske klart et genetisk overlapp i den forstand at sykdomsgenene ved cøliaki og f eks Type 1 diabetes og auto­immune thyreoidea sykdommer til stor grad er overlappende (21). Men overlappende genetikk gjelder også mot revmatoid artrit­­­­t ­– en sjelden sykdom hos cøliakere.       

 

Fatigue som problem ved kroniske sykdommer

Et fellestrekk ved en rekke autoimmune sykdommer og kreftsykdommer er pasientenes opplevelse av å være slitne, trette og uopplagte, noe vi med en felles betegnelse gjerne kaller fatigue. Et velkjent problem når man diskuterer fatigue, er manglende ­konsensus både definisjonsmessig og måleteknisk. Historisk sett har ­argumentene mot å bruke tid på dette i klinisk praksis vært at ­pasienter som presenterer seg med fatigue-symptomer, ­nærmest kan lide av alle tilstander som er listet opp i Oxfords lærebok i medisin og psykiatri. Vi vet at forekomsten av fatigue varierer mye. Lerdal et al. viste eksempelvis at forekomsten av fatigue hos ­pasienter med multippel sklerose var så høy som 60 %, mens det blant kreftpasienter synes å være mer normalt enn unormalt å ­erfare fatigue i sykdomsforløpet (22, 23). Hos IBD pasienter med mild til moderat sykdom har man funnet at forekomsten av fatigue ved ulcerøs colitt var 22 %, mens den var noe høyere – tilnærmet 30 % hos pasienter med Crohn’s sykdom (24). Ved aktiv sykdom har vi sett at forekomsten er betydelig høyere, opp mot 80-90 % (25). Det må allikevel tillegges at den studien som det i ­Czuber-Dochan’s litteraturgjennomgang henvises til var svært liten, og at resultatene således må fortolkes med forsiktighet (26).

Det finnes en rekke pasientrapporterte skjemaer (PROM) som måler fatigue. Noen er endimensjonale, men de fleste måler ­for­skjellige dimensjoner ved fatigue, eksempelvis fysisk og mental fati­gue, som kan summeres opp til en total score. For å skille fatigue fra forbigående tretthet og slitenhet måles gjerne fatigue i relasjon til intensitet og varighet, såkalt kronisk fatigue (definert som plager over en viss intensitet samt varighet over seks måneder). Et annet viktig moment er at fatigue-symptomer også forekommer i normalbefolkningen og det er således sentralt å benytte instrumenter som muliggjør sammenligning med referanseverdier i bakgrunnsbefolkningen (27).

I tillegg til at det nok er reelle forskjeller i forekomsten av fatigue ved forskjellige kroniske sykdommer, samt forskjeller i forekomst basert på bruk av ulike måleinstrumenter, lider forskningsfeltet av en manglende felles definisjon av fatigue. Men, på tross av ­manglende konsensus er det nokså bred enighet om en multidimensjonal tilnærming: Fatigue kan således defineres som en overveldende følelse av tretthet, mangel på energi og følelse av utmattelse, som ikke bedres ved nok søvn og hvile (27, 28).

Hvilke faktorer som er assosiert med fatigue er varierende fra populasjon til populasjon, men gjennomgående er symptomene assosiert med en betydelig negativ innvirkning på blant annet pasientenes helserelaterte livskvalitet (29). Det er videre en økende andel studier som ser på sammenhengen mellom inflammasjon og fatigue i ulike pasientpopulasjoner (30). Men selv om flere studier er underveis knyttet til kausalitet i denne sammen­hengen, er ­mesteparten av det vi vet om rollen til ­proinflammatoriske ­cytokiner hentet fra tverrsnittstudier. Assosiasjoner mellom fatigue og inflammatoriske markører (primært IL-6, tumor nekrose ­faktor-α (TNF-α) og CRP), er dokumentert i forskjellige til­stander, ­inkludert kreft, autoimmunitet og nevrologiske sykdommer (31- 33). Videre har ulike medikamentstudier bidratt med ytterligere evidens for et potensielt kausalt forhold mellom immun­aktivering og fatigue, herunder studier av anti-TNFα behandling ved eksempelvis rheumatoid arthritt og psoriasis (34, 35).

Figure 1. From left normal mucosa (Marsh 0), grey-zone (Marsh 1), partial villous atrophy (Marsh 3A) and total villous atrophy (Marsh 3C). Only the two variants to the right are diagnostic for untreated coeliac.

Figure 1. From left normal mucosa (Marsh 0), grey-zone (Marsh 1), partial villous atrophy (Marsh 3A) and total villous atrophy (Marsh 3C). Only the two variants to the right are diagnostic for untreated coeliac.

Fatigue hos cøliakere

De kliniske tegnene ved cøliaki kan være mangslungne og gir ikke umiddelbart assosiasjon til en tarmsykdom (12). Fatigue er en av presentasjonsformene som er vanlig, men som ofte ikke fanges opp (36-38). I en artikkel fra 1999 sies det slik: «Coeliac disease should be considered in patients who have anaemia or are tired all the time, especially when there is a family history of the disease» (36). Cøliaki er omtalt som en viktig diagnose å vurdere hos pasienter som utredes for kronisk tretthetssyndrom (39).

Hin og medarbeidere undersøkte 1000 fortløpende pasienter i allmennpraksis med en blodprøve (endomysiumtest) og fant 30 nye cøliakere (36). Hele 25 av disse 30 hadde ikke-gastro­intestinale symptomer, hvorav fatigue var det vanligste symptomet. En prospektiv italiensk studie fra sykehus undersøkte ubehandlede cøliakere (n=71) og behandlede cøliakere (n=59) med laboratorie­tester og spørreskjema, og fant at kronisk fatigue var høy­signifikant assosiert med ubehandlet cøliaki (37). Behandlede cøliakere hadde mindre plager. Det var ingen assosiasjon til gastrointestinale symptomer. I en retrospektiv kohort-studie fra Nederland publisert i 2016 undersøkte Spijkerman og medarbeidere 412 pasienter med cøliaki, der 35% rapporterte fatigue (40).  Jericho et. al benyttet også et retrospektiv design i sin studie av 328 pasienter, av disse 157 barn (<18 år), ved Universitetet i Chicago’s cøliakisenter og fant at fatigue var et av de hyppigste ekstraintestinale symptomene som pasientene rapporterte – barn som voksne (41). Videre fant de at behandling med glutenfri diett i større grad var assosiert med reduksjon av slike symptomer i barne- versus voksenpopulasjonen.

Selv om det er observasjoner, både i litteraturen og fra vår ­kliniske erfaring, som tilsier at fatigue er et hyppig forekommende ­symptom også ved cøliaki, finnes det lite robust empiri både i en norsk og internasjonal kontekst.

Oppsummering

Symptomene på cøliaki kan være mangslungne og gir ofte ikke assosiasjon til tarmsykdom. En følelse av uttalt tretthet er et av de viktigste tegnene på cøliaki, men er selvsagt ikke diagnostisk. Klinikere må huske å vurdere cøliaki som en mulig årsak til fatigue.   


Referanser

  1. Lundin KE, Qiao SW, Snir O, Sollid LM. Coeliac disease – from genetic and immunological studies to clinical applications. Scandinavian journal of gastroenterology. 2015;50(6):708-17.
  2. Sollid LM, Lundin KE. Diagnosis and treatment of celiac disease. Mucosal immunology. 2009;2(1):3-7.
  3. Shan L, Molberg O, Parrot I, Hausch F, Filiz F, Gray GM, et al. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science. 2002;297(5590):2275-9.
  4. Molberg O, McAdam SN, Korner R, Quarsten H, Kristiansen C, Madsen L, et al. Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease. Nature medicine. 1998;4(6):713-7.
  5. Lundin KE, Scott H, Hansen T, Paulsen G, Halstensen TS, Fausa O, et al. Gliadin-specific, HLA-DQ(alpha 1*0501,beta 1*0201) restricted T cells isolated from the small intestinal mucosa of celiac disease patients. The Journal of experimental medicine. 1993;178(1):187-96.
  6. Lundin KE, Scott H, Fausa O, Thorsby E, Sollid LM. T cells from the small intestinal mucosa of a DR4, DQ7/DR4, DQ8 celiac disease patient preferentially recognize gliadin when presented by DQ8. Human immunology. 1994;41(4):285-91.
  7. Di Niro R, Mesin L, Zheng NY, Stamnaes J, Morrissey M, Lee JH, et al. High abundance of plasma cells secreting transglutaminase 2-specific IgA autoantibodies with limited somatic hypermutation in celiac disease intestinal lesions. Nature medicine. 2012;18(3):441-5.
  8. Steinsbo O, Henry Dunand CJ, Huang M, Mesin L, Salgado-Ferrer M, Lundin KE, et al. Restricted VH/VL usage and limited mutations in gluten-specific IgA of coeliac disease lesion plasma cells. Nature communications. 2014;5:4041.
  9. Sollid LM, Molberg O, McAdam S, Lundin KE. Autoantibodies in coeliac disease: tissue transglutaminase–guilt by association? Gut. 1997;41(6):851-2.
  10. Iversen R, Snir O, Stensland M, Kroll JE, Steinsbo O, Korponay-Szabo IR, et al. Strong Clonal Relatedness between Serum and Gut IgA despite Different Plasma Cell Origins. Cell Rep. 2017;20(10):2357-67.
  11. Manavalan JS, Hernandez L, Shah JG, Konikkara J, Naiyer AJ, Lee AR, et al. Serum cytokine elevations in celiac disease: association with disease presentation. Human immunology. 2010;71(1):50-7.
  12. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A, Green PH, et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut. 2013;62(1):43-52.
  13. Ludvigsson JF, Bai JC, Biagi F, Card TR, Ciacci C, Ciclitira PJ, et al. Diagnosis and management of adult coeliac disease: guidelines from the British Society of Gastroenterology. Gut. 2014;63(8):1210-28.
  14. Leffler DA, Schuppan D. Update on serologic testing in celiac disease. The American journal of gastroenterology. 2010;105(12):2520-4.
  15. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for pathologists. European journal of gastroenterology & hepatology. 1999;11(10):1185-94.
  16. Malamut G, Matysiak-Budnik T, Grosdider E, Jais JP, Morales E, Damotte D, et al. Adult celiac disease with severe or partial villous atrophy: a comparative study. Gastroenterol Clin Biol. 2008;32(3):236-42.
  17. Brar P, Kwon GY, Egbuna, II, Holleran S, Ramakrishnan R, Bhagat G, et al. Lack of correlation of degree of villous atrophy with severity of clinical presentation of coeliac disease. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2007;39(1):26-9; discussion 30-2.
  18. Singh P, Chaturvedi MK, Rangan P, Bhat AS. Patients of celiac disease with mild villous atrophy are clinically similar to those with moderate to severe atrophy. Indian journal of gastroenterology : official journal of the Indian Society of Gastroenterology. 2013;32(6):413-4.
  19. Murray JA, Rubio-Tapia A, Van Dyke CT, Brogan DL, Knipschield MA, Lahr B, et al. Mucosal atrophy in celiac disease: extent of involvement, correlation with clinical presentation, and response to treatment. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2008;6(2):186-93; quiz 25.
  20. Mooney PD, Kurien M, Evans KE, Rosario E, Cross SS, Vergani P, et al. Clinical and Immunologic Features of Ultra-Short Celiac Disease. Gastroenterology. 2016;150(5):1125-34.
  21. Lundin KE, Wijmenga C. Coeliac disease and autoimmune disease-genetic overlap and screening. Nature reviews Gastroenterology & hepatology. 2015;12(9):507-15.
  22. Lerdal A, Celius EG, Moum T. Fatigue and its association with sociodemographic variables among multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2003;9(5):509-14.
  23. Weis J. Cancer-related fatigue: prevalence, assessment and treatment strategies. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2011;11(4):441-6.
  24. Jelsness-Jorgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. Chronic fatigue is more prevalent in patients with inflammatory bowel disease than in healthy controls. Inflammatory bowel diseases. 2011;17(7):1564-72.
  25. Bager P, Befrits R, Wikman O, Lindgren S, Moum B, Hjortswang H, et al. Fatigue in out-patients with inflammatory bowel disease is common and multifactorial. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2012;35(1):133-41.
  26. Czuber-Dochan W, Ream E, Norton C. Review article: Description and management of fatigue in inflammatory bowel disease. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2013;37(5):505-16.
  27. Loge JH, Ekeberg O, Kaasa S. Fatigue in the general Norwegian population: normative data and associations. J Psychosom Res. 1998;45(1):53-65.
  28. Riley WT, Rothrock N, Bruce B, Christodolou C, Cook K, Hahn EA, et al. Patient-reported outcomes measurement information system (PROMIS) domain names and definitions revisions: further evaluation of content validity in IRT-derived item banks. Qual Life Res. 2010;19(9):1311-21.
  29. Jelsness-Jorgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. Chronic fatigue is associated with impaired health-related quality of life in inflammatory bowel disease. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2011;33(1):106-14.
  30. Dantzer R, Heijnen CJ, Kavelaars A, Laye S, Capuron L. The neuroimmune basis of fatigue. Trends Neurosci. 2014;37(1):39-46.
  31. Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. Neuroendocrine-immune mechanisms of behavioral comorbidities in patients with cancer. J Clin Oncol. 2008;26(6):971-82.
  32. Heesen C, Nawrath L, Reich C, Bauer N, Schulz KH, Gold SM. Fatigue in multiple sclerosis: an example of cytokine mediated sickness behaviour? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77(1):34-9.
  33. Bower JE, Lamkin DM. Inflammation and cancer-related fatigue: mechanisms, contributing factors, and treatment implications. Brain Behav Immun. 2013;30 Suppl:S48-57.
  34. Yount S, Sorensen MV, Cella D, Sengupta N, Grober J, Chartash EK. Adalimumab plus methotrexate or standard therapy is more effective than methotrexate or standard therapies alone in the treatment of fatigue in patients with active, inadequately treated rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2007;25(6):838-46.
  35. Tyring S, Gottlieb A, Papp K, Gordon K, Leonardi C, Wang A, et al. Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and depression in psoriasis: double-blind placebo-controlled randomised phase III trial. Lancet. 2006;367(9504):29-35.
  36. Hin H, Bird G, Fisher P, Mahy N, Jewell D. Coeliac disease in primary care: case finding study. Bmj. 1999;318(7177):164-7.
  37. Siniscalchi M, Iovino P, Tortora R, Forestiero S, Somma A, Capuano L, et al. Fatigue in adult coeliac disease. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2005;22(5):489-94.
  38. Sanders DS, Evans KE, Hadjivassiliou M. Fatigue in primary care. Test for coeliac disease first? Bmj. 2010;341:c5161.
  39. Wyller VB, Reme SE, Mollnes TE. Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalo-myelitis–pathophysiology, diagnosis and treatment. Tidsskrift for den Norske laegeforening : tidsskrift for praktisk medicin, ny raekke. 2015;135(23-24):2172-5.
  40. Spijkerman M, Tan IL, Kolkman JJ, Withoff S, Wijmenga C, Visschedijk MC, et al. A large variety of clinical features and concomitant disorders in celiac disease – A cohort study in the Netherlands. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2016;48(5):499-505.
  41. Jericho H, Sansotta N, Guandalini S. Extraintestinal Manifestations of Celiac Disease: Effectiveness of the Gluten-Free Diet. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2017;65(1):75-9.
NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.cox.no
Følg oss på: Twitter og Facebook