Fatigue er et vanlig klinisk problem hos pasienter med ubehandlet cøliaki – men som ofte oversees. Vi diskuterer her mekanismene for cøliaki og sammenhengen mellom tarmskade og kliniske tegn.
Cøliaki er nok den immunsykdommen vi kjenner i størst detalj. Mye av den kunnskapen er kommet fra forskning i Oslo i forskningsgruppen under ledelse av professor Ludvig M. Sollid (1). Vi vet mye om hva som skjer i immunsystemet i tarmen hos de som har cøliaki, men vi vet ikke så mye om hvorfor dette begynner å skje.
Gluten brytes ned av enzymer
Denne figuren er hentet fra 2009 (2). Den viser hvordan gluten brytes ned av enzymer, men her vet vi at tarmen ikke klarer å bryte ned gluten fullstendig. Dermed er det ganske lange «biter» (peptider – kjeder av aminosyrer) som kommer inn i tarmveggen. Gluten er spesielt motstandsdyktig mot den naturlige nedbrytingen av maten, og det er nok grunnen til at gluten, og ingen andre proteiner, kan gi cøliaki (3). Gluten tas opp i tarmen og endres av et enzym i tarmen som heter «transglutaminase 2» (TG2). Disse endrede gluten-fragmentene stimulerer immunsystemet hos de som har cøliaki. Alt dette er funn som er gjort i Oslo. Man skal spesielt nevne Øyvind Molberg som i 1998 beskrev at TG2 endrer gluten på denne måten (4).
Immunresponsen ved cøliaki styres av T celle-reseptor (TCR) α/β+, CD4+ T celler i lamina propria. De gjenkjenner gluten-fragmenter når disse presenteres av HLA-DQ2 eller HLA-DQ8 (1, 5, 6). Men det er mange andre celler som er involvert. I epitelet er det stor tetthet av intra-epiteliale lymfocytter, disse er delvis TCR α/β+, CD8+, delvis TCR γ/δ+, CD8- og NK celle lignende. Det er usikkert hva disse cellene gjenkjenner, det er svært tvilsomt om de gjenkjenner gluten. I lamina propria er det høy tetthet av immunglobulin-produserende plasmaceller. Svært mange av disse lager IgA mot TG2 (7), noen færre lager IgA mot deamidert gluten peptider (8). De CD4+, gluten spesifikke T cellene hjelper sannsynligvis plasmacellene (9), men vi vet nå at selve IgA-produksjonen som fanges opp i blodprøver neppe skjer i tarmen (10).
Tarmens immunsystem er det største i kroppen. Vi kan se tegn til systemisk påvirkning ved cøliaki. Dette gjelder spesielt immunglobuliner mot TG2, som teoretisk kan ha effekt andre steder der enzymet er til stede. Det er også vist at pasienter med ubehandlet cøliaki har økte nivåer av cytokiner, disse ser ut til å samsvare med kliniske symptomer (11). Behandlede cøliakere har lave verdier for cytokiner, mens en akutt gluten-provokasjon gir kraftig økning av flere cytokiner – og dette samsvarer med kliniske tegn som oppkast.
Diagnosen cøliaki starter med en klinisk mistanke, men tegnene på cøliaki kan være så mangt og er sjeldent helt typiske (12). Den klassiske presentasjonen med mangeltilstander, diaré og avmagring sees sjeldent i dag (12, 13). Blodprøver som IgA antistoffer mot TG2 og IgG antistoffer mot deamidert gliadin peptid styrker mistanken med utmerket spesifisitet og sensitivitet, men ofte med litt skuffende positiv prediktiv verdi når testene brukes i populasjoner med lav risiko for cøliaki (14). Det er først når det påvises typiske totteforandringer i duodenalbiopsier at man sikkert kan stille diagnosen, etter dagens retningslinjer (13). Slike totteforandringer bør klassifiseres i henhold til publiserte retningslinjer (13, 15). Man bruker ofte begrepene partiell, subtotal og total totteatrofi.
Man kunne nok tenke seg at det skulle være en sammenheng mellom grad av totteforandringer og grad av kliniske symptomer, men det ser ikke ut til å være tilfellet (16-18). Det er ser heller ikke ut til at graden av symptomer samsvarer med lengdeutbredelsen av slimhinneforandringene (19). Det er til og med slik at ca 10 % av cøliakerne kun har totteforandringer i bulbus duodeni, men hos disse ser det ut til at de har mindre kliniske plager enn de med en mer utbredt lesjon (20). Totalt sett tyder dette på at de kliniske tegnene på cøliaki kan ha mange årsaker utover den rene slimhinnelesjonen. Løselige faktorer er opplagte kandidater.
Cøliaki betraktes ofte som en systemsykdom som kan ramme mange av kroppens organer (21). Noe av dette skyldes konsekvenser av selve sykdommen som effekter av malabsorpsjon av jern og folsyre med anemi som følge. Noe skyldes delvis malabsorpsjon og delvis betennelse med løselige faktorer, eksempelvis osteoporose som er meget vanlig ved ubehandlet cøliaki. Men andre sykdommer skyldes ganske klart et genetisk overlapp i den forstand at sykdomsgenene ved cøliaki og f eks Type 1 diabetes og autoimmune thyreoidea sykdommer til stor grad er overlappende (21). Men overlappende genetikk gjelder også mot revmatoid artritt – en sjelden sykdom hos cøliakere.
Et fellestrekk ved en rekke autoimmune sykdommer og kreftsykdommer er pasientenes opplevelse av å være slitne, trette og uopplagte, noe vi med en felles betegnelse gjerne kaller fatigue. Et velkjent problem når man diskuterer fatigue, er manglende konsensus både definisjonsmessig og måleteknisk. Historisk sett har argumentene mot å bruke tid på dette i klinisk praksis vært at pasienter som presenterer seg med fatigue-symptomer, nærmest kan lide av alle tilstander som er listet opp i Oxfords lærebok i medisin og psykiatri. Vi vet at forekomsten av fatigue varierer mye. Lerdal et al. viste eksempelvis at forekomsten av fatigue hos pasienter med multippel sklerose var så høy som 60 %, mens det blant kreftpasienter synes å være mer normalt enn unormalt å erfare fatigue i sykdomsforløpet (22, 23). Hos IBD pasienter med mild til moderat sykdom har man funnet at forekomsten av fatigue ved ulcerøs colitt var 22 %, mens den var noe høyere – tilnærmet 30 % hos pasienter med Crohn’s sykdom (24). Ved aktiv sykdom har vi sett at forekomsten er betydelig høyere, opp mot 80-90 % (25). Det må allikevel tillegges at den studien som det i Czuber-Dochan’s litteraturgjennomgang henvises til var svært liten, og at resultatene således må fortolkes med forsiktighet (26).
Det finnes en rekke pasientrapporterte skjemaer (PROM) som måler fatigue. Noen er endimensjonale, men de fleste måler forskjellige dimensjoner ved fatigue, eksempelvis fysisk og mental fatigue, som kan summeres opp til en total score. For å skille fatigue fra forbigående tretthet og slitenhet måles gjerne fatigue i relasjon til intensitet og varighet, såkalt kronisk fatigue (definert som plager over en viss intensitet samt varighet over seks måneder). Et annet viktig moment er at fatigue-symptomer også forekommer i normalbefolkningen og det er således sentralt å benytte instrumenter som muliggjør sammenligning med referanseverdier i bakgrunnsbefolkningen (27).
I tillegg til at det nok er reelle forskjeller i forekomsten av fatigue ved forskjellige kroniske sykdommer, samt forskjeller i forekomst basert på bruk av ulike måleinstrumenter, lider forskningsfeltet av en manglende felles definisjon av fatigue. Men, på tross av manglende konsensus er det nokså bred enighet om en multidimensjonal tilnærming: Fatigue kan således defineres som en overveldende følelse av tretthet, mangel på energi og følelse av utmattelse, som ikke bedres ved nok søvn og hvile (27, 28).
Hvilke faktorer som er assosiert med fatigue er varierende fra populasjon til populasjon, men gjennomgående er symptomene assosiert med en betydelig negativ innvirkning på blant annet pasientenes helserelaterte livskvalitet (29). Det er videre en økende andel studier som ser på sammenhengen mellom inflammasjon og fatigue i ulike pasientpopulasjoner (30). Men selv om flere studier er underveis knyttet til kausalitet i denne sammenhengen, er mesteparten av det vi vet om rollen til proinflammatoriske cytokiner hentet fra tverrsnittstudier. Assosiasjoner mellom fatigue og inflammatoriske markører (primært IL-6, tumor nekrose faktor-α (TNF-α) og CRP), er dokumentert i forskjellige tilstander, inkludert kreft, autoimmunitet og nevrologiske sykdommer (31- 33). Videre har ulike medikamentstudier bidratt med ytterligere evidens for et potensielt kausalt forhold mellom immunaktivering og fatigue, herunder studier av anti-TNFα behandling ved eksempelvis rheumatoid arthritt og psoriasis (34, 35).
Figure 1. From left normal mucosa (Marsh 0), grey-zone (Marsh 1), partial villous atrophy (Marsh 3A) and total villous atrophy (Marsh 3C). Only the two variants to the right are diagnostic for untreated coeliac.
De kliniske tegnene ved cøliaki kan være mangslungne og gir ikke umiddelbart assosiasjon til en tarmsykdom (12). Fatigue er en av presentasjonsformene som er vanlig, men som ofte ikke fanges opp (36-38). I en artikkel fra 1999 sies det slik: «Coeliac disease should be considered in patients who have anaemia or are tired all the time, especially when there is a family history of the disease» (36). Cøliaki er omtalt som en viktig diagnose å vurdere hos pasienter som utredes for kronisk tretthetssyndrom (39).
Hin og medarbeidere undersøkte 1000 fortløpende pasienter i allmennpraksis med en blodprøve (endomysiumtest) og fant 30 nye cøliakere (36). Hele 25 av disse 30 hadde ikke-gastrointestinale symptomer, hvorav fatigue var det vanligste symptomet. En prospektiv italiensk studie fra sykehus undersøkte ubehandlede cøliakere (n=71) og behandlede cøliakere (n=59) med laboratorietester og spørreskjema, og fant at kronisk fatigue var høysignifikant assosiert med ubehandlet cøliaki (37). Behandlede cøliakere hadde mindre plager. Det var ingen assosiasjon til gastrointestinale symptomer. I en retrospektiv kohort-studie fra Nederland publisert i 2016 undersøkte Spijkerman og medarbeidere 412 pasienter med cøliaki, der 35% rapporterte fatigue (40). Jericho et. al benyttet også et retrospektiv design i sin studie av 328 pasienter, av disse 157 barn (<18 år), ved Universitetet i Chicago’s cøliakisenter og fant at fatigue var et av de hyppigste ekstraintestinale symptomene som pasientene rapporterte – barn som voksne (41). Videre fant de at behandling med glutenfri diett i større grad var assosiert med reduksjon av slike symptomer i barne- versus voksenpopulasjonen.
Selv om det er observasjoner, både i litteraturen og fra vår kliniske erfaring, som tilsier at fatigue er et hyppig forekommende symptom også ved cøliaki, finnes det lite robust empiri både i en norsk og internasjonal kontekst.
Symptomene på cøliaki kan være mangslungne og gir ofte ikke assosiasjon til tarmsykdom. En følelse av uttalt tretthet er et av de viktigste tegnene på cøliaki, men er selvsagt ikke diagnostisk. Klinikere må huske å vurdere cøliaki som en mulig årsak til fatigue.
Referanser
