Tekst: Eyvind J. Paulssen, Overlege, professor dr. med., Avdeling for fordøyelsessykdommer og nyremedisin, UNN Tromsø
Levervev med utvidet portalfelt med utvisking av grenseplaten mellom portalfelt og leverparenchym. Kronisk inflammasjon portalt og periportalt (interfaseaktivitet) med mange plasmaceller. Spredte hepatocyttnekroser. Bilde: Hege Sætran, Avd. for Patologi, HUS
Den europeiske leverorganisasjonen, European Association for the Study of the Liver (EASL), oppdaterte i 2015 sine retningslinjer for håndtering av autoimmun hepatitt (1). Denne artikkelen tar for seg disse retningslinjene. Artikkelen gir bare en oversikt og det anbefales å lese originalen dersom man vil ha retningslinjene beskrevet i mer detalj.
Autoimmun hepatitt (AIH) er en kronisk inflammatorisk leversykdom med ikke helt klarlagt patogenese, hvor behandling med kortikosteroider er veldokumentert. Utfordringene ved sykdommen består i dens relativt sjeldne forekomst og heterogene bilde, som kan vanskeliggjøre både klinisk diagnostikk og gode prospektive studier.
AIH er kjennetegnet ved et «parenkymatøst» enzymbilde, hypergamma-globulinemi, sirkulerende autoantistoffer, et histologisk bilde med interfase-hepatitt og god respons på behandling med kortikosteroider. Sykdommen rammer kvinner noe oftere enn menn, personer i alle etniske grupper kan affiseres og den kan forekomme i alle aldersgrupper. Prevalensen i Europa er oppgitt til 15-25 per 100 000, men insidensen i noen land er antatt å være økende.
Det er ingen spesifikke symptomer ved AIH. Sykdommen kan presentere seg som en akutt fulminant hepatitt med rask utvikling av leverkoma og død, eller en lavgradig kronisk leversykdom som oppdages tilfeldig på grunn av avvikende leverenzymverdier eller ikke oppdages før levercirrhose er etablert. Ved mistanke om leversykdom må derfor AIH alltid stå på listen over mulige årsaker.
Typiske funn er altså
• Varierende klinisk bilde fra pasient til pasient.
• Økt nivå av leverenzymer, der økningen i ALAT over øvre normalområde er større enn den relative økningen for ALP.
• Økt nivå av IgG, men som regel normal verdi av IgM
(se avsnitt om variantsyndromer nedenfor).
• Sirkulerende autoantistoffer: Vanligst er antistoffer mot glatt muskulatur (SMA = anti F-actin) og anti-nukleære antistoffer (ANA) eller anti-SLA/LP, men andre antistoffer forekommer også (anti-LKM1, anti-LC1 eller anti-LKM3).
• Leverbiopsi med funn av interfase-hepatitt og varierende grad av fibrose/cirrhose.
Det er mulig å dele AIH inn i grupper (AIH-1 til AIH-3), basert på autoantistoffer og assosiasjon med vevstyper, men subtypene er ikke distinkte og denne inndelingen er ikke til praktisk nytte i klinikken.
Skåringsskjemaer finnes, men nytteverdien er begrenset. Den endelige diagnosen er uansett klinikerens ansvar. Retningslinjene fra EASL inneholder to eksempler på slike skåringsverktøy samt en algoritme for utredning i et flytskjema, og det henvises til disse.
Som all autoimmun sykdom kan AIH forekomme sammen/samtidig med annen autoimmun sykdom som kan affisere leveren. AIH sees ikke sjelden sammen med primær biliær cirrhose (primær biliær cholangitt, PBC), mer sjeldent sammen med primær skleroserende cholangitt (PSC), IgG4-assosiert cholangitt, kronisk hepatitt C eller medikament-indusert leverskade (DILI).
Samtidig forekommende AIH og PSC eller PBC kalles gjerne «overlappsyndromer» eller «variant-syndromer».
I tillegg til fulminant hepatitt, er det utvikling av levercirrhose og dens komplikasjoner (portal hypertensjon, leversvikt, HCC) som er alvorligst. Det angis at risikoen for primær levercancer (HCC) er lavere ved AIH enn ved annen årsak til cirrhose, men pasienter med cirrhose må uansett følges etter retningslinjer for dette, for eksempel NICE guidelines fra 2016 (2).
Førstevalget er kortikosteroider, gjerne Prednisolon med startdose 30-60 mg/dag og med langsom nedtrapping til lavest mulige dose når respons oppnås.
For de fleste vil tillegg av azatioprin (25-150 mg/dag) være ønskelig, også i lavest effektive dose. EASL Guidelines anbefaler innsetting av azatioprin i uke 3 etter behandlingsstart. Dosen vil variere, men opptil 2 mg/kg/dag kan være nødvendig. Måling av metabolitter (6-TGN og eMMP) kan gjøres, men det finnes ingen anbefalinger om «terapeutisk nivå» av 6-TGN slik det er for inflammatoriske tarmsykdommer. Tolereres azatioprin, vil noen pasienter kunne klare seg uten steroider etter hvert.
Asymptomatiske pasienter eller pasienter med milde symptomer, gjerne i øvre aldersgrupper, med sparsom sykdomsaktivitet biokjemisk og histologisk, og lite fibrose, kan man vurdere å la være å behandle.
Behandlingsmålet er induksjon av remisjon av sykdommen for dermed å hindre fulminant hepatitt og/eller progresjon av fibrose til cirrhose.
Selv om ALAT-nivået ikke relaterer godt til sykdomsaktivitet, er det et godt mål på respons ved fall i og vedvarende normalisering av ALAT og IgG.
AIH er en kronisk sykdom med stort potensiale for residiv, så for de fleste vil behandlingsvarigheten være livslang. Det kan likevel gjøres forsøk på seponering av behandlingen, men da etter minimum tre års behandling, med normal ALAT og IgG i minst to år. Det anbefales også leverbiopsi for å verifisere fravær av histologiske tegn på inflammasjon før seponering.
Hos noen pasienter vil man se manglende eller utilstrekkelig respons på standard behandling, intoleranse – spesielt for azatioprin, eller relative kontraindikasjoner som gjør at man ønsker et godt alternativ. Utfordringen er at alternative behandlingsregimer ikke er godt dokumentert.
Budesonid kan være et alternativ der Prednisolon ikke kan brukes eller langvarig steroidbehandling er nødvendig. Startdosen vil være 9 mg/dag, og det er usikkert om det er en fordel å fordele dosen på tre. Nedtrapping kan være en utfordring. Siden fordelen ved budesonid er færre bivirkninger på grunn av first-pass effekten, bør pasienter på budesonid ikke ha cirrhose. Azatioprin brukes i tillegg til budesonid som ved Prednisolon.
Mykofenolatmofetil, ciklosporin eller takrolimus er de mest brukte andrevalgs-medikamentene. Det er ikke rom for å gå inn på dosering av disse eller øvrige mulige behandlingsvalg her.
Elastografi (f.eks. FibroScan) er ikke så godt dokumentert ved AIH som ved hepatitt C. Siden leverbiopsi brukes for å vurdere både inflammasjon og fibrose, kan elastografi ikke umiddelbart erstatte leverbiopsi. Elastografi er uansett et nyttig verktøy i oppfølgingen av potensielt progredierende leversykdom, så siste ord er nok ikke sagt her.
Behov for levertransplantasjon kan oppstå også ved AIH og det vises til gjeldende retningslinjer for dette. Det er verdt å merke seg at AIH kan oppstå i transplantert lever også flere år etter transplantasjonen og må skilles fra akutt rejeksjon.
Utredning og start av behandling er en spesialistoppgave. Oppfølging av pasienter med etablert cirrhose bør også gjøres av spesialist. Derimot burde det være mulig å avtale oppfølging av enkeltpasienter med stabil sykdom i et samarbeid med pasientens fastlege.
Referanser
1. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2015;63(4):971-1004.
2. Cirrhosis in over 16s. Assesment and management: National Institute for Health and Care Excellence; 2016. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ng50/evidence/full-guideline-pdf-2546537581.