Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en alvorlig og progressiv leversykdom av ukjent etiologi, karakterisert av multifokale gallegangsstrikturer, tett assosiasjon med inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og høy risiko for utvikling av kreft i både lever, galleganger og tykktarm. I mangel på effektiv medisinsk behandling for PSC, ender et flertall av pasientene opp med levertransplantasjon. Diagnostikk av PSC og følgetilstander samt differensialdiagnostikk mellom benigne og maligne stenoser er ofte utfordrende, men viktig fordi det får konsekvenser for terapi, oppfølging og vurdering av prognose.
Diagnostikk av PSC
Diagnosen PSC stilles radiologisk med typiske funn ved cholangiografi, vanligvis MRCP, hos en pasient med forhøyede cholestaseprøver (ALP, GT); typisk hos en mann i 30-40-årene med IBD. Høykvalitets MRCP har høy sensitivitet og spesifisitet for diagnosen og det er lite å vinne på å legge til ERCP ved normal MRCP. Imidlertid er det ikke helt uvanlig at undersøkelsen er inkonklusiv, ofte fordi kvaliteten på MRCP-undersøkelsen er utilfredsstillende. MRCP bør da gjentas ved et senter med godt utstyr og kompetanse, og repeteres etter et år ved usikre funn. Dersom høykvalitets MRCP er normal og mistanken om PSC består, vil de fleste eksperter gå videre med leverbiopsi med tanke på small-duct PSC. Small-duct PSC diagnostiseres ved karakteristiske histologiske funn som ved PSC sammen med eleverte cholestaseprøver ved normal cholangiografi, men dersom pasienten ikke har IBD (normal colonoskopi med biopsier) bør man grundig utelukke annen gallegangssykdom. Hos pasienter med lavere pre-test sannsynlighet for PSC, som f.eks. en asiatisk kvinne i 60-årene uten IBD, bør man også vurdere diagnostikk og differensialdiagnostikk ekstra nøye.
En norsk studie publisert i Gastroenterology i 2016 avslørte at MRCP surveillance av pasienter med IBD uavhengig av symptomer og laboratorieresultater identifiserte en betydelig gruppe med tidligere udetekterte PSC-forandringer (prevalens 7.8% vs 2.5% blant n=327 IBD-pasienter fra IBSEN20-kohorten) (1). Liknende funn er gjort i en britisk kohort. Flertallet av de nydiagnostiserte, asymptomatiske pasientene var kvinner, i kontrast til tradisjonelt observert mannlig dominans (2/3) ved PSC. Funnene kan tyde på at PSC er like vanlig hos kvinner som hos menn, men har et mildere forløp. Dette støttes av funn i en stor, internasjonal multisenterstudie av 7119 PSC-pasienter som viste signifikant bedre sykdomsutfall for kvinner. Gevinsten av å påvise subklinisk PSC hos IBD-pasienter kan diskuteres, men gitt den betydelig økte risikoen for kolorektal cancer og implikasjoner for endoskopisk surveillance, er en diskusjon om screening med MRCP av IBD-pasienter på sin plass.
Serum IgG4 skal ifølge retningslinjene alltid måles ved diagnose av PSC. Det er viktig å skille mellom IgG4-assosiert cholangitt (IAC) og PSC med høy IgG4 fordi det har implikasjoner for prognose, behandling og oppfølging. Imidlertid kan distinksjonen være vanskelig. IAC er en egen sykdomsentitet der cholangiografifunn kan fremstå identiske som ved PSC, men selv uttalte gallegangsforandringer kan forsvinne komplett ved behandling med kortikosteroider og økt malignitetsrisiko mangler. Dårligere behandlingsrespons og mer aggressivt forløp enn ved vanlig PSC er rapportert ved PSC med høy IgG4. IAC er definert ved en tilpasning av HISORt-kriteriene for autoimmun pankreatitt, og diagnosen stilles basert på to eller flere hovedmanifestasjoner (elevert s-IgG4, suggestive funn på pankreas ved billeddiagnostikk, annen organaffeksjon, >10 IgG4-positive celler/hpf i gallegangs-/ampullebiopsi) kombinert med behandlingsrespons på kortikosteroider. Det er viktig å vite at forhøyet s-IgG4 alene er utilstrekkelig for diagnostikk; forhøyet IgG4 opp til 5 g/l eller 4 x øvre normalområde kan ses hos pasienter med PSC som ikke fyller IAC-kriteriene. I praksis har man i Norge vært tilbakeholdne mtp ampullebiopsier. Evaluering av IgG4/IgG1-ratio (>0.24 indikerer IAC) eller s-IgG4/IgG4-RNA ratio ved qPCR er rapportert å bedre den differensialdiagnostiske differensieringen, gjerne sammen med tverrsnitts billeddiagnostikk av pankreas.
Biokjemiske og histologiske trekk av autoimmun hepatitt (AIH) ses hos 7-14% av pasienter med PSC. Vi tror nå at disse autoimmune trekkene reflekterer et kontinuerlig spekter med grader av autoimmun aktivitet heller enn en avgrenset tilstand, og man ønsker å gå bort fra betegnelsen «overlappsyndrom». PSC diagnostiseres etter vanlige kriterier, og beskrives som «PSC med trekk av autoimmunitet» dersom dette påvises. Både diagnose og behandling av autoimmunitet er utfordrende ved PSC. Transaminaser og IgG kan være forhøyet som ledd i PSC og histologisk evidens for AIH anbefales for behandlingsbeslutninger. Respons på immunosuppressiv behandling er ofte dårligere sammenliknet med AIH, og selv om behandling følger standard retningslinjer som for AIH, vil avveiing mot bivirkninger ofte veie tyngre ved utilfredsstillende behandlingseffekt og lede til avslutning av behandling.
Risikoen for malignitetsutvikling i galleveier og tykktarm er betydelig økt ved PSC og av vesentlig betydning for både prognose og pasientoppfølging. Populasjonsbaserte studier rapporterer en hyppighet av cholangiocarcinom (CCA) på 6 -13 % og galleblærecarcinom på 2-4 % ved PSC. Hos pasienter med samtidig PSC og IBD er også forekomsten av kolorektal kreft betydelig økt (x 4-5) sammenlignet med IBD-pasienter uten leversykdom (2).
Det kan være vanskelig å skille symptomer og funn ved tidlige stadium av malignitet fra symptomer ved PSC alene. Rask forverring av leverfunksjon, magesmerter, vekttap og økende ikterus bør utløse mistanke om CCA eller galleblærekreft. Imidlertid kan slike symptomer og funn også knyttes til komplikasjoner eller progresjon av PSC, og representerer ofte et avansert ikke-kurativt stadium dersom de er relatert til malignitet. Diagnosen CCA ved PSC bygges ofte på en kombinasjon av tumormarkøren CA 19-9, billeddiagnostikk (MR, UL, CT), børstecytologi inkludert cytogenetisk testing hvis tilgjengelig og evt. histologi. Tidlig diagnostikk hemmes imidlertid av vanskelighetene med å skille inflammatoriske, benigne lesjoner i galleveiene fra maligne. Galleblærelesjoner visualiseres oftest godt ved ultralyd eller MR, og cholecystektomi anbefales generelt ved alle galleblærelesjoner uansett størrelse ved PSC grunnet stor fare for underliggende malignitet i disse.
Kreftdødelighet har nå gått forbi leversvikt og andre ikke-maligne komplikasjoner som hyppigste dødsårsak ved PSC, noe som tydeliggjør behovet for tett kreftovervåkning med det mål å påvise forstadier eller tidlig kreftsykdom ved PSC, slik at målrettet forebygging eller kurativ behandling kan gjennomføres. I retningslinjene for oppfølging og behandling av PSC utgående fra «European Association for the Study of the Liver» (EASL), «European Society of Gastrointestinal Endoscopy» (ESGE) og «American Association for the Study of Liver Diseases» (AASLD) blir følgende strategier for kreftovervåkning ved PSC anbefalt:
Anbefalinger vedrørende overvåkning for CCA foreligger det mindre evidens for, da effektiv og meningsfylt screening av PSC-CCA begrenses av utfordringene med å diagnostisere forstadier/ tidlige stadier av CCA, skille maligne fra benigne gallegangsstrikturer og de begrensede behandlingsalternativene ved etablert CCA-diagnose (3). Men det argumenteres i økende grad for MR/MRCP eller ultralyd lever med årlige intervaller, samt måling av CA19-9 hver 3-6 mnd med det for mål å oppdage CCA på et tidlig stadium.
Mangelen på verktøy for nøyaktig prediksjon av prognose ved PSC utgjør et en byrde for pasientene, hindrer persontilpasset oppfølging i klinikken og er en hemsko for utvikling av virksom behandling. De siste årene har imidlertid flere lovende biomarkører blitt lansert, bl.a. er ELF test og Fibroscan to metoder som er validert i uavhengige studier. Det pågår for tiden en rekke kliniske legemiddelstudier for PSC, med medikamenter som angriper ulike deler av patogenesen bak sykdommen. Fremtiden vil vise hvorvidt noen av disse vil manifestere seg som en etterlengtet, virksom terapi.
1) Lunder AK, Hov JR, Borthne A, Gleditsch J, Johannesen G, Tveit K, Viktil E, et al. Prevalence of Sclerosing Cholangitis Detected by Magnetic Resonance Cholangiography in Patients With Long-term Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2016;151:660-669 e664.
2) Folseraas, Boberg 2016; Cancer surveillance her, samt IPSCSG: Weissmuller, Gastroenterol, 2017
3) Folseraas T, Boberg KM. Cancer Risk and Surveillance in Primary Sclerosing Cholangitis. Clin Liver Dis. 2016 Feb;20(1):79-98. doi: 10.1016/j.cld.2015.08.014. Epub 2015 Oct 21. Review.
