Primær biliær cholangitt – sjelden sykdom med nytt navn

Tekst: Kristin Kaasen Jørgensen, overlege gastromedisinsk avdeling Ahus

Behandling og oppfølging av PBC (EASL Guidelines 2017

Behandling og oppfølging av PBC (EASL Guidelines 2017

Primær biliær cholangitt (PBC), tidligere primær biliær cirrhose, er en kronisk autoimmun, kolestatisk leversykdom av ukjent årsak. Sykdommen preges av progressiv destruksjon av de intrahepatiske galleveier som ubehandlet kan føre til leversvikt. Sykdomsprogresjonen kan variere betydelig fra individ til individ. Behandling gis for å forhindre sykdomsutvikling og lindre symptomer.

PBC er en relativt sjelden sykdom der epidemiologiske ­studier viser en insidens og prevalens på hhv. 0.3-5.8 og 1.9-40.9 pr 100.000 individer. Den rammer i hovedsak kvinner (95 %). Pre­valensen er økende og globalt sett har 1 av 1000 kvinner over 40 år sykdommen. Sammen med en underliggende immunogenetisk og epigenetisk risiko ­påvirker miljøfaktorer (som røyking, mucosale infeksjoner, ­kjemiske faktorer) utvikling av sykdom.

Diagnose

PBC kan stilles på grunnlag av kronisk cholestase, over > 6 ­måneder med forhøyet ALP og GT samt forhøyet anti-mito­kondrie antistoff (AMA) (titer > 1:40). Det er viktig å utelukke ­andre årsaker til cholestase i utredningsfasen ut fra anamnese, klinikk og røntgen­ologiske undersøkelser (Ultralyd, MRCP). ­Leverbiopsi anses i utgangspunktet ikke nødvendig i diagnostikken av PBC grunnet AMAs høye spesifisitet (98 %). Dette bør dog vurderes utført dersom det foreligger negativt PBC-spesifikt autoantistoff eller dersom en mistenker overlap mot autoimmun hepatitt, non-­alkoholisk steatohepatitt eller andre andre ­komorbiditeter.

Biokjemiske funn

Ved PBC foreligger det elevasjon av ALP og GT, ­transaminasene er ofte bare lett forhøyet. AMA er elevert hos 90 % og ANA hos 30 %, en finner også ofte økt IgM samt senkning. Elevert bilirubin og INR samt lave plater og albumin indikerer langt­kommet sykdom med cirrhoseutvikling. Ikke helt sjelden påviser en utredning i regi av primærlege en positiv AMA der leverprøvene viser helt normale verdier. Dette indikerer en disposisjon for PBC der en av seks individer vil utvikle sykdommen innen 5 år. I disse tilfellene ­anbefales årlig monitorering av leverprøver og innsetting av ­adekvat behandling dersom disse blir patologiske.

Symptomer/kliniske funn

De fleste PBC-pasientene er asymptomatiske ved diagnose. De vanligste symptomer er asteni (78 %), cholestatisk pruritus (55 %) og sicca-symptomer (50-75 %). Disse kan være så fremtredende at livskvaliteten senkes. Pasienter rapporterer også abdominalt ubehag, restless legs, trøtthet, kognitiv dysfunksjon og depresjon. Icterus, hepatosplenomegali og andre tegn på avansert leversykdom kan foreligge dersom sykdommen er langtkommet. Røntgenologisk fremstår galleveiene upåfallende.

Pruritus kan være svært uttalt og er ofte mest plagsomt om natten og i varmt vær. For å lindre symptomer anbefales hyppig bruk av hudkrem samt avkjølt vann i dusjen. Av medikamentell ­behandling er kolestyramin førstevalget i følge retningslinjene. For å ­begrense plagsomme bivirkninger i form av obstipasjon, flatulens og abdominalt ubehag bør en starte opp med forsiktige doser. Det er også viktig at inntaket av dette medikamentet holdes adskilt fra inntak av annen medikasjon. Andre medikamenter i behandlings­algoritmen er rifampicin, naltrekson og SSRI-preparater. I uttalte tilfeller kan lysterapi og plasmaferese vurderes.

Asteni er svært fremtredende hos ca 20 % av PBC-pasientene.
Denne er ikke relatert til sykdommens alvorlighetsgrad og
responderer ofte ikke på behandling rettet mot grunnsykdommen. Det er her viktig å utelukke andre bakenforliggende årsaker til symptomene slik som andre autoimmune sykdommer/symptomer, medikamenter og søvnforstyrrelser. Regelmessig fysisk aktivitet samt psykiske strategier kan ha noe effekt.

Hyperlipidemi er vanlig, dette anses som en følge av ­choletase og ikke relatert til kardiovaskulær sykdomsrisiko per se. ­Dersom ­pasienten har kardiovaskulære risikofaktorer bør adekvat ­behandling innsettes. Osteoporose er også hyppig forekommende. Benmineraltetthetsmåling bør tas på diagnosetidspunktet, samt jevnlig i sykdomsforløpet. Adekvat substitusjon med calcium og vitamin D og eventuelt annen spesifikk behandling bør innsettes om påvist patologi.

PBC er også assosiert til andre autoimmune sykdommer der ca 20 % har hypothyreose. Revmatologiske tilstander som Sicca symptomer og Raynaud’s fenomen er også hyppig forekommende. Dersom uttalte symptomer anbefales revmatologisk vurdering.

Behandling

Behandling bør startes så tidlig som mulig i sykdomsforløpet, også hos asymptomatiske pasienter. Denne er i utgangspunktet livslang. Førstevalget er ursodeoksikolsyre (UDCA) der optimal dose anses å være 13-15 mg/kg/døgn fordelt på en eller to doser. Medikamentet senker bla. den toksiske effekten av de patologiske gallesyrene. Kliniske studier viser at leverbiokjemi samt histo­logiske forandringer i lever forbedres og tid til levertrans­plantasjon/død forlenges. UDCA tolereres godt og om lag 70 % av pasientene responderer på behandlingen. Behandlingsresponsen av UDCA bør vurderes 1 år etter innsatt behandling ved hjelp av utviklede scoringssystemer som innebefatter surrogat-endepunkter der ALP og bilirubin er de mest validerte. Eksempelvis definerer de mye brukte Paris II-kriteriene inadekvat behandlingsrespons som ALP ≥ 1.5x eller ASAT ≥ 2x over øvre referansegrense eller bilirubin > 1 mg/dl 1 år etter oppstart av behandling.

Obetikolsyre (OCA) er en farnesoid X-reseptor (FXR) agonist der en fase III-studie har vist biokjemisk respons hos PBC-pasienter som ikke tolererte UDCA eller ikke hadde tilstrekkelig effekt av denne. OCA har i år blitt godkjent i Norge for behandling av PBC, enten i kombinasjon med UDCA hos pasienter med ­utilstrekkelig respons av denne, eller som monoterapi der UDCA ikke tolereres. Initial dose er 5 mg daglig som titreres opp til 10 mg etter 6 måneders behandling. Medikamentet tolereres vanligvis godt, den hyppigste bivirkningen er imidlertid dose-avhengig pruritus.

Risikofaktorer for sykdomsutvikling / alvorlighetsgrad av PBC

I de senere år har studier identifisert flere risikofaktorer for sykdoms­utvikling og alvorlighetsgrad av PBC. Pasienter som får påvist PBC i ung alder (< 45 år) responderer dårligere på standard behandling. Menn har ofte mer avansert sykdom på diagnose­tidspunktet, de responderer dårligere på behandling og har høyere risiko for utvikling av primær levercancer. Asteni og pruritus er assosiert med mer avansert sykdom. Bilirubin, albumin og PBC-spesifikt ANA (anti-gp210, anti-sp100) er prediktorer for utvikling av avansert sykdom. På samme vis indikerer en elastografiverdi (leverstivhet) på > 9.6 kPa en femdoblet økt risiko for dekompensert leversykdom.

Spesielle tilfeller

Hepatocellulær cancer (HCC)

PBC-pasienter har økt risiko for å utvikle HCC dersom de har utviklet levercirrhose eller viser inadekvat respons på UDCA-­behandling. Studier viser også at menn uten avansert leversykdom har økt HCC-risiko. Dersom risikofaktorer foreligger anbefales ultralyd- screening av lever samt monitorering av AFP hver 6 mnd.

Graviditet

Såfremt det ikke foreligger avansert leversykdom anses ikke gravid­itet som kontraindisert hos kvinner med PBC. UDCA anbefales kontinuert både ved konsepsjon, under hele graviditeten samt i post partum-perioden. Ved behov for behandling av pruritus anses kolestyramin og rifampicin trygt å bruke selv om det foreligger sparsomt med data på dette.

Levertransplantasjon (Ltx)

Selv om prevalensen av PBC øker er antall PBC-pasienter som trenger Ltx synkende. De vanligste indikasjoner for transplantasjon er langtkommet leversykdom og intraktabel pruritus. 1 og 5 års overlevelsen post Ltx er hhv. 90 og 85 %. Ca 20 % av pasientene har utviklet recurrent PBC 5 år etter levertransplantasjon. Det er imidlertid svært sjelden behov for retransplantasjon. AMA-titeret persisterer etter transplantasjonen, det samme gjør også ofte asteni­symptomer dersom pasienten hadde dette på forhånd.

Oppsummering

  • Alle PBC-pasienter skal behandles medikamentelt med adekvat dose UDCA (13-15 mg/kg/dag) der behandlingseffekt av UDCA evalueres etter 1 år. Dersom inadekvat respons kan mono- eller kombibehandling med OCA vurderes.
  • Pruritus samt andre symptomer bør identifiseres og behandles adekvat.
  • Pasienter med spesielle risikofaktorer for utvikling av avansert leversykdom bør identifiseres og følges spesielt med kliniske kontroller, biokjemi og elastografi.
  • Screening med ultralyd lever og AFP hver 6 måned bør ­innsettes dersom risikofaktorer for utvikling av hepatocellulær cancer foreligger.

Referanser

1) European Association for the Study of the Liver. Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 2017; 67(1): 145-72.

2) Lammers WJ, van Buuren HR, Hirschfield GM, et al. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up study. Gastroenterology 2014; 147(6): 1338-49

3) Nevens F, Andreone P, Mazzella G, et al. A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med 2016; 375(7): 631-43.

NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.drd.no
Følg oss på: Twitter og Facebook