Figur 1: Gluten, amylase-trypsin-inhibitorer (ATIs) og fruktaner i hvete er antatt å trigge symptomer hos pasienter med NCGS.
De siste årene har en økende andel av verdens vestlige befolkning kuttet ut gluten fra kostholdet. Nedgangen i hvete- og glutenkonsum settes i sammenheng med det faktum at gluten har blitt knyttet til et bredt spekter av sykdommer og helseplager. Gastrointestinale symptomer og plager, hudutslett, migrene, vektoppgang, fatigue, depresjon og tretthet er bare et lite utvalg av hva gluten er hevdet å kunne føre til. Den siste tiden har plager relatert til gluteninntak hos pasienter uten kjent cøliaki fått mye oppmerksomhet, samtidig som en stor del av befolkningen unngår gluten på bakgrunn av antatte helsefordeler og et ønske om å lindre uforklarlige mageplager (1).
Ut i fra dagens medisinske definisjoner er det tre diagnoser som kan knyttes til en reaksjon på gluten. Disse tre er cøliaki (kronisk, autoimmun reaksjon på gluten, rammer globalt 1-2% av befolkningen), hveteallergi (allergisk reaksjon mot proteinene i hvete, blant annet gluten, rammer globalt ca. 4% av befolkningen) og den relativt nye og ukjente diagnosen ikke-cøliakisk gluten sensitivitet (NCGS: non-coeliac gluten sensitivity) (2). De to førstnevnte diagnosene er det relativt enkelt å diagnostisere ved hjelp av godt etablerte prøver. De innebærer også at det er helt nødvendig å spise et strengt, glutenfritt kosthold for å holde seg frisk. I Norge får pasienter med disse diagnosene grunnstønad fra NAV for økonomisk tilskudd til glutenfri kost. Foreløpig vet vi lite om NCGS. Mekanismene bak tilstanden er ukjent, og hvorvidt det faktisk er gluten som skaper problemene denne pasientgruppen opplever, er omdiskutert (3).
NCGS defineres som “et syndrom karakterisert av intestinale og ekstraintestinale symptomer relatert til inntak av glutenholdig mat, i subjekter som har hverken cøliaki eller hveteallergi” (4). Terminologien NCGS er dog omdiskutert, da gluten trolig ikke er det eneste som er involvert i utviklingen av symptomer. Man antar at symptomene skyldes en multifaktoriell prosess, og per dags dato er det tre hovedhypoteser knyttet til hva som trigger symptomene denne pasientgruppen opplever: Gluten, fruktaner i hvete og amylase-trypsin-inhibitorer (ATIs) (Figur 1). ATIs er en gruppe proteiner i hvete, som fungerer som plantens naturlige pesticid. Det antas at ATIs trigger en immunrespons i det medfødte immunsystemet i tarmen, via aktivering av toll-like reseptor 4 (TLR4) i intestinale celler, hvilket fører til frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner med påfølgende intestinal inflammasjon. Gluten utgjør 80-90% av proteininnholdet i hvete, mens ATIs kun utgjør 2-4%. Da gluten og ATIs alltid opptrer sammen, vil en glutenfri diett også være en ATI-fri diett (5). Fruktaner er en type oligosakkarider som inngår i betegnelsen Fermentable- Oligo-, Di-, Monosaccharides and Polyols, bedre kjent som FODMAPs. Fruktaner finnes blant annet i hvete, bygg og rug, det vil si i korn som også inneholder gluten. Det er altså flere potensielle årsaker knyttet til reaksjoner på glutenholdig mat. Hvorvidt det er gluten alene, eller hvete i sin helhet (både fruktanene og proteinene) som skaper en reaksjon, er foreløpig ukjent. Ulike terminologier er derfor foreslått for en mer korrekt beskrivelse av tilstanden, som wheat intolerance syndrome (WIS), non-coeliac wheat sensitivity (NCWS) og non-coeliac wheat protein sensitivity (NCWPS) (6).
Det er omdiskutert hvorvidt NCGS kan sies å være en egen diagnose, eller faller inn under samlebetegnelsen irritable bowel syndrome (IBS). Symptomene ved NCGS er de samme symptomene som kjennetegner IBS, og hypotesen knyttet til reaksjonen på fruktaner i hvete fremmer FODMAPs som en symptomtrigger også ved NCGS. Vanlige symptomer rapportert ved NCGS er IBS-liknende gastrointestinale symptomer som oppblåsthet, magesmerter, endrede avføringsvaner som diaré, obstipasjon eller et vekslende avføringsmønster, samt ekstraintestinale symptomer som hodepine, tretthet, fatigue, muskel- og leddsmerter, søvnproblematikk, depresjon, vektendring og hudutslett (7). Symptomene opptrer vanligvis kort tid etter gluteninntak, og varer fra timer opptil få dager. Mangelen på en spesifikk diagnosemarkør for NCGS og en standardisert diagnostisk prosedyre gjør dette til en diffus diagnose som inkluderer pasienter med en rekke symptomer, og behovet for en standardisert diagnosemetode er nødvendig for å kunne identifisere og diagnostisere riktig gruppe pasienter (4).
Den samlede prevalensen på NCGS er ukjent, grunnet manglende diagnostiske kriterier og prosedyrer, samt det faktum at en stor andel pasienter er selv-diagnostisert og har startet med et glutenfritt kosthold uten klinisk støtte eller veiledning. NCGS sees hos pasienter både med og uten HLA-DQ 2/8 genotype. Rundt 50% av de som lider av NCGS har HLA-DQ2/8 genotyper, en prevalens som er mye lavere enn ved cøliaki, men litt høyere enn i normalbefolkningen, der denne genotypen finnes hos 30% (8). IgG anti-gliadin antibody (IgG AGA) har vært foreslått som en mulig markør, funnet i serum hos ca. 50% av pasienter som er diagnostisert med NCGS. Men, resultatene på dette er sprikende og IgG AGA som biomarkør er ikke spesifikk for NCGS (3). Tilstanden er ofte mistenkt av pasientene selv, da de opplever god effekt av et glutenfritt kosthold. Grunnet manglende biomarkører bygger diagnosen i dag på eksklusjon av cøliaki og hveteallergi, samt effekt av glutenfritt kosthold. Dagens retningslinjer for diagnostisering av NCGS fremmer en dobbel-blind, placebo-kontrollert provokasjon med gluten som et kriterium for å stille en diagnose (The Salerno Experts´Criteria) (4). En glutenprovokasjon skal gjennomføres etter en eliminasjonsfase, der pasienten spiser glutenfritt. Pasienter som på bakgrunn av et tilbakefall av symptomer under provokasjon klarer å identifisere når de provoseres med gluten, mottar diagnosen NCGS. Disse pasientene kan i Norge ha krav på grunnstønad fra NAV. Det finnes ingen spesifikke retningslinjer for behandling av NCGS. Pasientene anbefales et glutenfritt kosthold, men hvorvidt et strengt glutenfritt kosthold er nødvendig, hvorvidt tilstanden er konstant og hvorvidt andre substanser enn gluten bør unngås er foreløpig ukjent, og mye tyder på at det er en individuell toleranse for hvete (3).
Tilgjengelig litteratur viser sprikende resultater hva gjelder NCGS, og det er fortsatt uvisst hvorvidt NCGS faktisk kan sies å være en unik diagnose (5). Vi gjennomførte nylig en dobbelt-blindet, placebo-kontrollert provokasjonsstudie med gluten på Haukeland Universitetssykehus, med det formål å evaluere effekten av en standardisert glutenprovokasjon og å identifisere pasienter med NCGS, samt evaluere symptomer ved placebo- og glutenprovokasjon (Figur 2). 20 pasienter med antatt NCGS ble inkludert i studien. Våre funn indikerer ingen spesifikk effekt av gluten hos pasienter med antatt NCGS. Fire pasienter ble diagnostisert med NCGS på bakgrunn av gjeldende retningslinjer, som tilsier at de pasientene som korrekt identifiserer når de får gluten under provokasjonsperioden, kan diagnostiseres med NCGS. Forøvrig fant vi ingen signifikant forskjell i symptomer mellom diagnostisert gruppe (n=4) og ikke-diagnostisert gruppe (n=16) når vi analyserte symptomendringer under provokasjon, og den diagnostiserte gruppen hadde like mye symptomer etter placebo som etter glutenprovokasjon. Gruppen som helhet, samt den ikke-diagnostiserte gruppen hadde mest symptomer etter placebo. Våre funn indikerer dermed at pasienter med antatt NCGS ikke har en spesifikk reaksjon på gluten (foreløpig upublisert data). Mer klinisk forskning er nødvendig for å undersøke sammenhengen mellom gluteninntak og symptomer, samt andre mulige triggere hos denne pasientgruppen.
Figur 2: Pasientene i en dobbelt-blindet placebo-kontrollert provokasjonsstudie med gluten på Haukeland Universitetssykehus fikk utdelt fire identiske poser med muffins-miks (F), hvorav to med gluten (B+E+C1) og to med placebo (A+D+C2). Muffinsene var helt standardiserte, og ingen av pasientene klarte å skille glutenmuffins fra placebomuffins hverken på smak, utseende eller konsistens. Pasientene skulle gjennom fire provokasjonsrunder, bestående av fire dager med provokasjon (2 muffins per dag=11 g gluten) etterfulgt av tre dager med wash-out før ny provokasjonsrunde.
Referanser
1) Capannolo A, Viscido A, Barkad MA, et al. Non-Celiac Gluten Sensitivity among Patients Perceiving Gluten-Related Symptoms. Digestion. 2015;92(1):8-13.
2) Elli L, Branchi F, Tomba C, et al. Diagnosis of gluten related disorders: Celiac disease, wheat allergy and non-celiac gluten sensitivity. World journal of gastroenterology. 2015;21(23):7110-9.
3) Elli L, Roncoroni L, Bardella MT. Non-celiac gluten sensitivity: Time for sifting the grain. World journal of gastroenterology. 2015;21(27):8221-6.
4) Catassi C, Elli L, Bonaz B, et al. Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts’ Criteria. Nutrients. 2015;7(6):4966-77.
5) Pinto-Sanchez MI, Verdu EF. Non-coeliac gluten sensitivity: are we closer to separating the wheat from the chaff? Gut. 2016.
6) Tovoli F, Masi C, Guidetti E, et al. Clinical and diagnostic aspects of gluten related disorders. World journal of clinical cases. 2015;3(3):275-84.
7) De Giorgio R, Volta U, Gibson PR. Sensitivity to wheat, gluten and FODMAPs in IBS: facts or fiction? Gut. 2016;65(1):169-78.
8) Catassi C, Bai JC, Bonaz B, et al. Non-Celiac Gluten sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients. 2013;5(10):3839-53.
