Tekst: Paul Linnestad
I 1862 og 1875 publiserte Wilhelm Boeck sine studier over syfilispasienter behandlet i Christianias sykehus. Vi har bøkene i originalutgaver på museet. Hans materiale var meget omfattende.Han fant at ca. 20 % av primærsjankre utviklet sekundær syfilis etter varierende tid, fra 1 måned til flere år. Det er mulig at Boeck var den første til å kartlegge dette tidsaspektet. For Boeck var likevel resultatet av behandlingen med syfilisasjon studiens viktigste bidrag. Syfilisasjon innebar at materiale, hentet fra en annen pasients primærsjanker, ble inokulert i pasientens hud. Boeck mente å se gunstig virkning av syfilisasjon sammenlignet med kvikksølv. Syfilisasjon var en meget kontroversiell behandling i samtiden. Mens den franske syfilidolog anbefalte å behandle friske for å forebygge syfilis, var Boecks norske professorkollega Frans Christian Faye drepende i sin kritikk. Han kalte syfilisasjon en illusjon og et falsum, men Stortinget, som betalte utgivelsen, roste verket, som ifølge det medisinske fakultet var av stor Interesse saavel for Videnskaben som for den lidende Menneskehed. Vi må anta at Faye ikke var Stortingets rådgiver.
Figur 1. Boecks studie fra 1862 (forside, ref. 1).
Wilhelm Boeck (1808-1875), professor ved Rikshospitalet, publiserte i 1862 en klinisk studie over pasienter med syfilis behandlet i Christianias sykehus fra 1828 til 1856 (1) (Fig. 1). Studien omhandler 1500 pasienter behandlet for primær sjanker (første stadium) og 3560 pasienter behandlet for “konstitusjonell” syfilis (2., evt 3. stadium).
I en oppfølgende studie publisert i 1875 (2) (Fig. 2) oppdateres i noen grad de 3560 pasientene fra første publikasjon, og i tillegg tilføyes 2352 pasienter med konstitusjonell syfilis. Materialet med konstitusjonell syfilis omfatter således total 5912 pasienter. I den grad Boeck har hatt tilgang på opplysninger, har han fulgt opp pasientene, men oppfølgingen omfatter bare et lite mindretall.
På Boecks tid var årsaken til syfilis ikke kjent. Treponema pallidum ble identifisert som sykdommens årsak i 1905, og noen spesifikk behandling var ikke tilgjengelig. Det som i flere århundrer hadde vært den mest brukte behandling, var kvikksølvpreparater (merkur). Et ordhell sa: “først venus (dvs. smitte av venerisk sykdom), så merkur”. Boeck var kritisk til kvikksølvbehandlingen, især brukt ved konstitusjonelle sykdoms-tilfeller, og han var en entusiastisk talsmann for den behandlingen som kalles syfilisasjon.
Syfilisasjon innebærer at puss, hentet fra en primær sjanker hos en annen pasient, inokuleres i huden lateralt på thorax, på armer og på lår. Det oppstår en pustel. Puss fra denne inokuleres på et annet sted, og prosessen videreføres i flere trinn inntil det ikke lenger opptrer pustel etter inokulasjonen.
Figur 2. Boecks studie fra 1875 (forside, ref. 2).
Når den først anvendte materie ikke lenger frembringer reaksjon, kan man anvende ny materie fra en annen, evt. fra en tredje og fjerde pasient. Når pusteldannelsen uteblir, anser Boeck at pasienten er uimottagelig for den syfilitiske materie og har utviklet immunitet.
Boeck hevder ikke at immuniteten varer evig, for han har erfaring for at fornyet syfilisasjon etter ett eller et par år igjen kan frembringe pustler, men at disse blir mindre utviklet enn de første.
Han konkluderer at “Organismen efter Syphilisationen aldrig kommer tilbage til det samme Punkt, paa hvilket den med Hensyn til det syphilitiske Virus befandt sig før Syphilisationen”.
Boeck omtaler i detalj en av sine første pasienter behandlet med syfilisasjon (3). Gunhild Marie Syversdatter, 30 år gammel, ble innlagt i Rikshospitalet i oktober 1852, der hun uten fremgang i hele ti måneder ble behandlet med flere midler for tuberkuløs syfilide i huden (Fig. 3). Boeck besluttet da å begynne med syfilisasjon, og det første artifisielle sår på venstre lår ble fremkalt av materie fra “en fra Hamburg hjembragt Chanker”. Syfilisasjonen ble gjennomført i mange trinn; thorax, lår og armer ble brukt (Fig. 4). I løpet av ett år fikk hun i alt 1224 inokulasjoner fra flere donorpasienter. Utslettet i ansiktet tilhelet. Da hun ble utskrevet ved syfilisasjonens avslutning, var “hendes Almenbefindende i enhver Henseende god”. Etter ett år fremstilte hun seg for Boeck til kontroll. Hun var da “fuldkommen rask og sund”.
Det er litt vanskelig å få tak på, hvorfor syfilisasjon ble brukt som behandling. Slik jeg leser Boeck, begrunnes den i en tolkning av sykdommens naturlige forløp med et første stadium, den primære sjanker, som tilheler, og som evt. kan følges av et sekundærstadium – sykdom i hud og slimhinner – evt. også av et tredje stadium flere år seinere. Hos den enkelte pasient er utviklingen uviss.
Ut fra det kliniske forløp ble det i Boecks samtid skjelnet mellom en avtagende sykdomsform (syphilis décroissante) og en tiltagende form (syphilis progressive). Etter en teori lansert av den franske syfilidolog Diday brenner den avtagende formen ut, ofte med flere sekundære residiver i huden, og utviklingen mot 3. stadium er derved blokkert. Den tiltagende sykdomsform utvikler seg videre til 3. stadium.
Boeck hevdet at merkur nok hadde virkning på hudsykdommen i 2. stadium, men at behandlingen, nettopp ved å bremse hudsykdommen, tvang sykdommen over i 3. stadium. Hans motstand mot kvikksølv og hans argumentasjon for syfilisasjon er begge forankret i Didays teori, som forfekter at kampen mot syfilis må føres på huden. I denne kampen, mener Boeck, er merkur en taper og syfilisasjon en vinner.
Denne forklaringsmodellen representerer et tankekors, fordi Boeck, som omtalt nedenfor, nettopp bruker lav hyppighet av hudresidiv som mål for behandlingseffekt.
Figur 3. GS. Portrett før syfilisasjon (fra ref. 3).
På 1720-tallet begynte man i England å immunisere mot kopper ved å inokulere materiale fra koppevesikler (variola) i huden til friske personer, en metode bragt fra Tyrkia av Lady Mary Montagu, kona til den britiske ambassadøren i Konstantinopel. Det var under disse immuniseringsforsøkene at Edward Jenner (1749-1829) observerte at budeier ikke reagerte på immuniseringen med menneskekopper. Han konkluderte med at de allerede var immune, fordi de hadde vært eksponert for kukopper (vaccinia, av vacca = ku). Og dermed startet vaksinasjonen med kukopper i England i 1796 og kort etter i verden for øvrig. Obligatorisk koppevaksinasjon ble innført i Norge i 1810. Den ble opphevet i 1976. Ifølge WHO er kopper nå en utryddet sykdom.
Boeck var imponert av nytten av koppevaksinasjonen, som han kalte “den største af alle Inventioner i vor Videnskab”. Han skriver: “vi har efter Syphilisationen en lignende Tilstand med Hensyn til Syphilis, som den der indfinder seg efter Vaccinationen med hensyn til Variola; den erhvervede Immunitet vedvarer ikke gjennem det hele Liv, men den Variola, der senere udbryder efter Vaccination, er en modificeret Variola”.
Som svar til dem som ikke ville akseptere hans metode før virkemåten var kjent, svarte Boeck at han skal forklare virkemåten når man har gitt ham en forklaring på hvorledes koppevaksinasjonen virker. Og han legger til: “Sagen er, at naar vi i vor Videnskab kommer til Tingenes inderste Grund, da vide vi overmaade lidt”. Det er en ydmyk professor som uttaler seg!
Det er kanskje ikke naturlig å sammenligne koppevaksinasjon og syfilisasjon. I det første tilfellet immuniseres friske individer med et annet smittestoff enn det individet skal beskyttes mot. I det andre tilfellet søkes den syke immunisert med samme smittestoff som forårsaker den aktuelle sykdommen. Det er kanskje mer nærliggende å trekke parallell til dagens praksis med immunisering med levende, svekkete mikroorganismer og til forsøk på å påvirke hivsykdommen gjennom immunisering med HIV-virus.
Figur 4. GS. Syfilisasjonskart (fra ref. 3).
Den franske syfilidolog Auzias Turenne var blant de første som startet syfilisasjon. Han var så entusiastisk at han tok til orde for å behandle friske individer for å forebygge syfilis. På dette punkt inntar Boeck et meget klart standpunkt: “Tanken er logisk rigtig, men vi have ikke Tilladelse til at inoculere et Virus for at forhindre en Sygdom, som man i Almindelighed ikke paadrager sig, naar man ikke selv vil det”. Boeck forkaster altså immunisering av friske, men legger til, “dog maa vi ikke forglemme at han (Turenne) levede i Paris, hvor Syphilis har en Udbredelse, som vi Nordboer ikke gjøre os Begreb om”.
Vanskeligere er de etiske refleksjoner omkring syfilisasjon av dem som allerede er smittet. Boeck utdyper ikke diskusjonen og sier ganske kort at “her maa Erfaringen i stor Maalestok til, for at det skal være muligt at udtale noget bestemt”. På dette punkt ville nok dagens etikk-komiteer innta et mer kategorisk standpunkt.
Syfilisasjonen skapte stor debatt i medisinske kretser. Boeck selv anfører at behandlingen ikke ble anerkjent av Det franske akademi for medisin. Behandlingen ble diskutert også på våre kanter, både på det skandinaviske Naturforskerselskabs syvende møte i Christiania 1856 og senere i Det medicinske Selskab i Christiania. I disse diskusjonene var Boecks jevnaldrende professorkollega Frans Christian Faye (1806-1890) en kritisk motstander.
Faye mente at man ikke kan sammenligne resultatet av syfilisasjon med den immunitetstilstand som oppstår etter koppevaksinasjon. Han fremhevet at en pasient som ikke lenger reagerer på de påførte inokulasjoner, ikke har mistet sin evne til å overføre smitte til andre, og at et syfilisert individ senere kan bli syk av ny smitte.
Faye sier at den påståtte immunitet påført ved syfilisasjon er et falsum, som beror på inokulasjonsmetodikken. Faye hevder at læren om syfilisimmunitet er en illusjon basert på variasjon både i inokulasjonsmateriale og i hudens reseptivitet, og refererer i den sammenheng til den franske syfilidolog Ricord, som uttaler: “med godt pus og en god lansett eksisterer ikke immunitet”(4).
Faye skriver at syfilisasjon blir stående som et “eensomt Empiriens Barn” inntil det er avklart om det syfilitiske “virus” tas opp i blodet, sirkulerer, gjør immun og helbreder. Det er immuniteten som kan gi syfilisasjonen en rasjonell begrunnelse, og immuniteten er ikke avklart.
Metoden er for dårlig dokumentert og kan ikke presenteres i utlandet, hevder Faye, som opplyser at behandlingen mange steder er i miskreditt, i Prøysen og Østerrike endog forbudt og straffebelagt. Selv om Faye er kritisk, mener han at “de curative Resultater med Hensyn til secundær Syphilis fortjene Opmærksomhed og Arbeiderne Anerkjendelse for deres Bestræbelser”.
Så der fikk Boeck en liten blomst av sin kritiker.
Kanskje Fayes advarsel om presentasjon i utlandet er myntet på Boecks planer om å utgi sine observasjoner fra Christiania-materialet.
I studien fra 1862 konkluderer Boeck med at 18 % av pasienter behandlet for primær sjanker, utvikler sekundærsykdom (Fig. 5). Av de merkurbehandlede utviklet 24 % konstitusjonell syfilis mot 14 % av de syfiliserte.
Sekundærsykdommen opptrådte etter et tidsspenn fra én måned til flere år med mediantid 4-6 måneder (Fig. 6).
Figur 5. Utvikling av sekundærsykdom hos 329 av 1789 pasienter (18 %) med behandlet primær sjanker 1826-1860 (fra ref. 1).
Figur 6. Latenstid for opptreden av sekundærsykdom hos pas. fulgt opp fra innleggelse (øvre rekke, median ca. 6 mnd.) eller fra utskrivning (nedre rekke, median ca. 4 mnd.) (fra ref.1).
Av de 3560 pasientene med konstitusjonell sykdom fra første publikasjon i 1862 var Boeck i stand til å innhente oppfølgingsdata bare for en liten del. Disse data presenteres i studien fra 1875. Så å si alle hadde på oppfølgingstidspunktet vært behandlet med merkur. 33 % fikk residiv, dvs. ny oppblussing av sykdom i hud eller slimhinner.
Studien fra 1875 presenterer resultatene av ulike behandlinger for konstitusjonell sykdom i perioden 1857-1872. Fra 1854 og frem-over var syfilisasjon den eneste behandling Boeck brukte på dem som ikke tidligere hadde vært behandlet med kvikksølv.
Han sammenligner syfilisasjon med standardbehandlingen kvikksølv. Syfilisasjon: 629 behandlet, hvorav 598 helbredet, 27 døde og 4 uhelbredet. Gjennomsnittlig behandlingstid 135 dager. 16 % residiv. Merkur: 215 behandlet, hvorav 196 helbredet, 14 døde (herav 13 barn under ett års alder) og 5 uhelbredet. Gjennomsnittlig behandlingstid 205 dager. 80 % residiv.
Boeck konkluderer at syfilisasjon er en bedre behandling enn noen annen for konstitusjonell syfilis.
Fayes omtale av den gunstige virkning av syfilisasjon på hudsykdommen baserer seg trolig på disse resultatene.
Figur 7. Stortingsvedtak 1859 (fra ref. 5).
Publikasjonen i 1862 ble bekostet av Stortinget etter søknad fra Boeck til Departementet for det Indre. I fagkomiteens innstilling til budsjettkomiteen heter det: “Kommitteen antager at det her omtalede Værk har saa stor Interesse saavel for Videnskaben, som for den lidende Menneskehed, at den eenstemmig har troet at burde tilraade, at den foreslaaede Sum bevilges. Kommitteen finder, at den Iver, hvormed Professor Boeck omfatter sit Kald, den utrættelige Flid, der gaar igjennem hans Forskninger og den Uegennytte, med hvilken han i flere Aar uden nogen Godtgjørelse har virket og fremdeles virker som klinisk Lærer maa være fuld Opfordring for Storthinget til at anerkjende Bestræbelser, der ikke mindre ere i Landets egen Interesse end i Videnskabens. Kun skal Kommitteen tilføie, at den formener, at det vilde være vel saa hensigtsmæssigt, om Professoren sluttede sig til at udgive Værket i et levende Sprog saasom det franske, istedetfor det latinske” (5) (Fig. 7).
Jeg vil berømme stortingsrepresentantene for deres praktiske vinkling. De antok at den latinske utgaven trolig ikke ville finne mange lesere i samtidens og fremtidens Norge, men at den franske nok ville ha en lysere fremtid som bruksbok.
Boeck skriver at han ikke ønsket å søke offentlig støtte for publikasjon nummer to i 1875, dels fordi han allerede hadde fått støtte til samme prosjekt noen år tidligere, og dels fordi boka ikke ville være for salg hos vanlige bokhandlere, et forhold som umiddelbart kan virke underlig, men som har en forståelig forklaring. Boeck opplyser at boka gir meget private opplysninger, ikke bare om pasientenes navn og adresse, men også detaljer om deres syfilisdiagnose og -behandling.
Også den første publikasjonen fra 1862 røper pasientenes identitet med navn, alder, fødested og bosted, og kombinerer disse data med opplysninger om varighet og behandling av primærsjanker, om første manifestasjon av konstitusjonell syfilis og dens behandling, om barnas helsetilstand og bemerkninger om familiemedlemmer.
Jeg vet ikke om den første publikasjonen, som Stortinget uttrykte begeistring for, var underlagt begrenset omsetning, men den var altså skrevet på fransk og åpenbart beregnet på et internasjonalt fagmiljø. Boeck har rimeligvis ansett at boka ikke ville være lett tilgjengelig som kilde for alminnelig folkesnakk i norske hytter og hus.
Boecks betenkelighet overfor syfilisasjon som profylakse hos friske er medisinsk meget velbegrunnet. Det skal svært få spiroketer til for å gi infeksjon (1-4 organismer i en kaninmodell). I prinsippet ville alle de syfiliserte få infeksjon, og en generell spredning ses hos mange i sent primærstadium (6).
Ved syfilisinfeksjon dannes antistoffer, som ikke nødvendigvis er beskyttende. Det er forskjeller i immunsvar mellom de ulike T. pallidum-stammer, men antistoffsvaret kan forutsigbart brukes på diagnostiske tester. Om antistoffene gir immunitet, vil immuniteten sannsynligvis bare være knyttet til den homologe stammen (6).
Med hensyn til syfilisasjon av syke individer vil gjentatte injeksjoner kunne medføre et immunsvar som blir mer spesifikt etterhvert (6), men fordi bakterien endrer sitt antigenuttrykk, vil den kunne unndra seg immunologisk angrep. Den går “under radaren” (6,7).
Den ytre cellemembranen i T. pallidum har ingen lipopolysakkarider og få transmembrane proteiner. Også av denne grunn svekkes vertens muligheter for immunologisk angrep (7).
T. pallidums genom er kartlagt, og genetisk kunnskap kan åpne veien for for å fremstille en beskyttende vaksine. Det er fremstilt antistoffer mot genetisk kodet antigen, og dette antistoffet gir en viss beskyttelse mot infeksjon i kaninforsøk (7).
Infeksjon med T. pallidum gir også cellulær immunrespons, som er medvirkende ved avviklingen av sykdommens stadium 1 og 2. Tross denne responsen fra verten kan bakterien overleve i flere tiår og kan medføre stor organskade og ny smitte (7).
Et forsøk (8) som kan kaste noe lys på en eventuell nytte av syfilisasjon, skal omtales.
Effekten av virulent T. pallidum på tidligere behandlete syfilitikere ble undersøkt på frivillige innsatte i Sing Sing-fengselet i New York. Forsøkspersonene hadde opprinnelig vært behandlet for syfilis på ulike stadier. I studien ble alle injisert i huden med virulent T. pallidum, og alle ble behandlet med penicillin 4 måneder etter at de ble påført smitte. En undergruppe av syfilitikerne fikk i tillegg drept T. pallidum subkutant 6 uker før injeksjonen av den virulente mikroorganismen. En gruppe frivillige ikke-syfilitikere ble utsatt for drept mikrobe, deretter virulent mikrobe og til slutt penicillinbehandling (8).
Etikken i forsøket er ikke diskutert i publikasjonen. Det fremheves imidlertid at Sing Sing allment hadde et godt rykte blant de innsatte, og at deltagelse i studien kunne sikre mot uønsket overflytting til annen institusjon (8).
Injeksjon av drept T. pallidum førte til stigning i TPI-antistoffer (TP! = T. pallidum immobilisasjon) hos noen pasienter som hadde vært behandlet for tidlig-syfilis. Denne anamnestiske responsen (booster) er uttrykk for immunitet ved gjentatt immunisering. Injeksjon av drept antigen medførte derimot ikke sirkulerende antistoffer hos ikke-syfilitiske kontroller (8).
Injeksjon av virulent T. pallidum hos tidligere adekvat behandlete syfilispasienter medførte ulik reaksjon avhengig av hvor lenge de hadde hatt syfilis på behandlingstidspunktet. De som opprinnelig var behandlet for tidlig-syfilis, ble smittet med superinfeksjon klinisk og serologisk, mens de som opprinnelig var behandlet for sen, latent syfilis i stor utstrekning unnslapp superinfeksjon etter injeksjon av virulent T. pallidum (8). Dette funnet tyder på at opprinnelig langvarig syfilisinfeksjon beskytter mot senere superinfeksjon.
En støtte for denne teorien gir Colles lov (7), som sier at en amme som gir bryst til spedbarn med medfødt syfilis, får syfilitiske sår på brystvortene, mens den smittete mor ikke får sår når hun ammer sitt eget barn. Denne observasjonen tyder på at mor er beskyttet mot ny infeksjon med “egen” spiroket.
Det er usikkert hvilken relevans Sing Sing-eksperimentet og Colles lov har til syfilisasjon, men kanskje kan en tilsiktet og gjentatt eksponering for T. pallidum beskytte mot infeksjon ved en senere syfiliseksposisjon? Kanskje Boeck var inne på noe?
Men én ting er sikkert. Effekten av koppevaksinasjonen skyldes kryssreagerende antistoffer melom vacciniavirus og variolavirus, og en analog mekanisme er ikke aktuell ved syfilissmitte. Så på det punktet tok Boeck feil.
Jeg vil gjerne takke Kjetil Klaveness Melby, professor, dr.med., Mikrobiologisk avd., OUS-Ullevål for verdifull hjelp med opplysninger, inkl. sentrale litteraturreferanser om syfilisimmunologi.
Referanser
1. Boeck W. Recherches sur la syphilis appuyées de tableaux de statistique tirés des archives des hôpitaux de Christiania. Christiania 1862
2. Boeck W. Undersøgelser angaaende Syphilis. Fortsættelse af Recherches sur la syphilis. Christiania 1875
3. Boeck W, Danielssen DC. Samling af Iagttagelser ved Hudens Sygdomme / Recueil d’observations sur les maladies de la peau. Christiania 1860
4. Faye FC. Norsk Magazin for Lægevidenskaben. 1857; 2. Række, ellevte Bind: 411-37 og 541-83
5. Stortingsarkivet. Indst. S. No.60, 185
6. Melby KK. Personlig meddelelse.
7. Peeling RW et al. The pathogenesis of syphilis: the Great Mimicker revisited. J Pathol. 2006; 208: 224-32
8. Magnusson HJ et al. Inoculation of syphilis in human volunteers. Medicine. 1965; 35: 33-82
