Melkesyrebakterier – gjøkunger i tarmen?

Tekst: Arnold Berstad1, Jan Raa1, Tore Midtvedt2, Jørgen Valeur1
1Unger-Vetlesens Institutt, Lovisenberg Diakonale Sykehus, Oslo 2MTC, Karolinska Institutet, Stockholm

Berstad_mfler

Arnold Berstad, Jan Raa, Tore Midtvedt og Jørgen Valeur


Mikrobesamfunnet har en helt annen styringsform enn vi mennesker er vant med: Mikrokrati. Det erkanskje fristende å karakterisere bakterier som «gode» og «dårlige», men ved å tillegge dem slike menneskelige egenskaper avslører vi at vi ikke forstår de mikrokratiske spillereglene. Melkesyrebakterier inngår i tarmens normalflora og er åpenbart nyttige for oss i mange sammenhenger – men vi bør snarest unngå å oppfatte dem som «snille».

Melkesyrebakterier, spesielt de stavformede laktobasillene, regnes som snille og nyttige mikrober. De finnes i stort antall både i tarmen og vagina, hvor de bidrar til å opprettholde et normalt mikrobielt økosystem. For eksempel kan patogene bakterier holdes borte ved at melkesyrebakterier produserer en rekke antimikrobielle substanser, som melkesyre, bakteriociner og H2O2 (1). Produksjonen av H2O2 forutsetter at oksygen er tilstede. Med sitt lave redokspotensial fanger melkesyrebakteriene opp det som måtte være av oksygen i det ellers oksygenfattige miljøet distalt i tarmen. I kolon blir konsekvensen at de andre bakteriene må greie seg helt uten oksygen og livnære seg ved anaerob fermentering av uabsorbert tarminnhold og produksjon av gass og korte fettsyrer – en svært nyttig funksjon, har det vist seg.

Redusert antall melkesyrebakterier er assosiert med en rekke kliniske tilstander. Det er for eksempel velkjent at antallet er redusert ved IBS, og vi har tidligere postulert at sviktende anaerobisitet i kolon er en viktig patogenetisk mekanisme ved denne tilstanden: For lite melkesyrebakterier fører til dysbiose med uheldig mikrobevekst, økt aerob glykolyse, toksinproduksjon (metylglyoksal) og oksidativt stress (2). Lignende forhold finner man i vagina: Her fører lite melkesyrebakterier til dysbiose med overvekst av Candida albicans og stafylokokker (3). Bakteriene kjemper på liv og død om sine revirer alle steder. Våpnene som benyttes er forskjellige. I vagina benytter melkesyrebakteriene H2O2 mot stafylokokkene og vinner som regel. Men hvis stafylokokkene først får overtaket, vil de kunne holde melkesyrebakteriene nede (1). En tilsvarende kamp kan tenkes å foregå i tarmen hos IBS-pasientene (4).

Siden melkesyrebakterier oppfattes som nyttige og dertil snille og ufarlige, benyttes de i store mengder i forskjellige former for mat og drikke, og som medisin og kosttilskudd til både unge og gamle. Potensialet for gunstige effekter er ansett som stort, men faktum er at dokumentasjonen på klinisk nytte er svært mangelfull (3). I denne artikkelen vil vi tillate oss å minne om at melkesyrebakterier heller ikke alltid er snille.

Berstad_bilde

Figur 1. Gjøkunge i heipipelerkereir. Foto: Jan Berstad.

Overvekt og fedme

Overvekt og fedme går som en epidemi over hele verden. Selv om epidemien neppe spres ved smitte, er det mye som tyder på at den kan ha en mikrobiell årsak (5). Fedme er assosiert med spesifikke endringer av tarmfloraen og tilstanden er overførbar ved fekal transplantasjon på forsøksdyr – og på mennesker (6). Det har lenge vært kjent at melkesyrebakterier stimulerer vektøkning hos kylling og gris, og det har kommet en rekke rapporter om at det samme er tilfellet hos mennesket. Raoult og medarbeidere har gjort flere studier angående dette (7), og i en metaanalyse konkluderer de med at enkelte melkesyrebakterier gir vektøkning, men det gjelder ikke alle. Fedme-effekten ser ut til å være avhengig av bakteriestamme (8). Det er heller ikke slik at melkesyrebakterier som gir vektøkning hos kylling og gris, nødvendigvis gjør det hos mennesket, et forhold som gjør det vanskelig å benytte forsøksdyr for preklinisk utforskning av ikke-fetende probiotika (9).

At antibiotika kan gi vektøkning hos dyr og mennesker er velkjent (10). Tidligere ble antibiotika mye brukt i landbruket for å stimulere vekst, spesielt hos gris og fjørfe (11). Men i 2005 ble slik bruk av antibiotika forbudt, og siden den gang har probiotika blitt benyttet i stedet. Mye tyder på at antibiotika og probiotika kan ha beslektede effekter på både tarmflora og vekt (12). Antibiotika gitt tidlig i livet til forsøksdyr gir vedvarende endring av mikrobiomet i tarmen og fedme (13), og man mistenker at tilsvarende forhold kan gjelde hos mennesker (14). Vi er derfor enige i at man bør være forsiktig med å gi probiotika til små barn (15;16).

Dreper slektninger

Ved pasteurisering av melk drepes de melkesyrebakteriene som naturlig finnes der, og melken vil ikke lenger surne på normal måte. For å få dannet surmelk (eller yoghurt), tilsettes i stedet robuste, kommersielle kulturer av melksyrebakterier, som med sine «våpen» forhindrer vekst av andre bakterier i melken – og i tarmen. I hvilken grad de tilsatte probiotiske bakteriene vil kunne endre vertens normale tarmflora og eventuelt ha uheldige konsekvenser som fedme er lite kjent – men mulighetene er tilstede.

Melkesyrebakteriene produserer en rekke toksiske proteiner eller peptider (bakteriociner) som dreper nært beslektede grampositive bakterier (17). Bakteriene oppfører seg med andre ord som gjøkunger, de dreper først sine nærmeste ved å dytte dem ut av reiret (Figur 1) og siden forsvinner de selv. De er som regel ikke påvisbare i tarmen selv få dager etter avsluttet tilførsel og permanent kolonisering av tilførte bakterier er aldri vist. Totalantallet melkesyrebakterier øker heller ikke. Tvert om gir kliniske studier og klinisk praksis mistanke om at et på forhånd sparsomt antall melkesyrebakterier blir enda mer sparsomt etter probiotikabehandling (18). Dette er en logisk konsekvens av den antibiotika-lignende effekten av mange kommersielle probiotika.

En lang rekke studier har vist positiv effekt av probiotisk behandling ved IBS, men effekten er som regel liten og kortvarig. Metaanalyser konkluderer derfor gjerne med at det må gjøres flere og bedre studier (19). Det kan imidlertid være en ikke uvesentlig publikasjonsbias på dette feltet, ved at mange studier med negativt resultat ikke blir publisert. Farup og medarbeidere har publisert at behandling av IBS-pasienter med en probiotisk melkesyrebakterie faktisk økte pasientenes mageplager (20)!

Det er en vanlig oppfatning at bacteriociner produsert av melkesyrebakterier bare hemmer nær beslektede arter, og at bacteriociner derfor ikke kan endre sammensetningen av tarmmikrobiota i samme grad som konvensjonelle antibiotika. Dette synet har støtte i studier som har vist at mikrobesammensetningen i avføringen ikke blir påvirket i vesentlig grad av probiotikabehandling (21). Men det er ikke nødvendigvis dekkende for alle probiotiske preparater. Lactobacillus rhamnosus produserer for eksempel et bacteriocin som hemmer bakteriearter utenfor samme slekten (22), og andre melkesyrebakterier produserer antimikrobielle substanser som hemmer svært ulike mikrobearter (15;23). Derfor kan det ikke utelukkes at probiotiske preparater kan virke indirekte ved å påvirke sammensetningen av tarmmikrobiota. Det foreligger ingen publiserte studier som viser om probiotiske melkesyrebakterier påvirker anaerobe tarmbakterier som trolig har den viktigste rollen i å opprettholde økologisk stabilitet i tarmmikrobiota.

Nye studier tyder på at det kan være skadelig å tukle med tarmfloraen. Indol er et produkt av mikrobiell tryptofankatabolisme, og normal indolkonsentrasjon indikerer en sunn tarmflora (24). Indol metaboliseres og utskilles i urin som indoksylsulfat. Ved kronisk nyresvikt øker konsentrasjonen av indoksylsulfat i blodet og siden denne metabolitten virker som et uremisk toksin forsøker man å redusere utskillelsen i urinen, blant annet ved hjelp av probiotika (25). Redusert utskillelse av indoksylsulfat i urinen er klart relatert til lite melkesyrebakterier i avføringen (26), og det er slett ikke bra for de fleste: Lite indoksylsulfat i urinen peroperativt er for eksempel den indikatoren som framfor noen predikerer død ved benmargstransplantasjon (27).

Sjeldne bivirkninger

Under spesielle omstendigheter kan probiotiske bakterier translokere til blodet og gi bakteriemi/sepsis, leverabscess, endokarditt og død (3). Økt mortalitet er også blitt funnet hos pasienter med akutt pankreatitt som ble sondeforet med probiotika (28). Probiotika bør derfor ikke regnes som et uproblematisk tilskudd som kan gis til alle pasienter (28). Vitenskapskomitéen for mattrygghet (VKM) fraråder bruk av probiotika til kritisk syke pasienter og små barn (http://www.vkm.no/dav/009488e0b8.pdf).

Sluttkommentarer

Det er fortsatt stor interesse for videre utnytting av de positive sidene ved melkesyrebakteriene. For eksempel viser nye studier at enkelte melkesyrebakterier produserer GABA (γ-aminobutyric acid) (29), en hemmende nevrotransmitter i hjernen som barn med ADHD har for lite av (30).

Men som ved de fleste andre behandlinger, har også denne sine skyggesider. Det er ikke opplagt at det mangfoldige økosystemet i tarmen er tjent med å tilføres store mengder melkesyrebakterier i monokultur. Som forfatteren Edith Wharton (1862-1937) angivelig skal ha uttalt: «Beware of monotony; it’s the mother of all the deadly sins».

Reference List

  1. Ocana VS, Pesce de Ruiz Holgado AA, Nader-Macias ME. Selection of vaginal H2O2-generating Lactobacillus species for probiotic use. Curr Microbiol 1999;38(5):279-84.
  2. Raa J, Berstad A, Valeur J. Forstyrrelser i tarmkanalens redoks-biologi – en oversett sykdomsmekanisme? NGF-nytt 2015;22(4):32-6.
  3. Di CA, Palmieri B, Aponte M et al. Mechanisms and therapeutic effectiveness of lactobacilli. J Clin Pathol 2015.
  4. Berstad A, Hauso O, Valeur J. Intestinal staphylococcal small colony variants: a cause of medically unexplained physical symptoms? Microb Ecol Health Dis 2014;25.
  5. Berstad A, Valeur J. “MikrObesitas” og dens mulige behandling med havregrynsgrøt og kanel. NGF-nytt 2012;2012(4):10-2.
  6. Alang N, Kelly CR. Weight gain after fecal microbiota transplantation. Open Forum Infect Dis 2015;2(1):ofv004.
  7. Raoult D. Human microbiome: take-home lesson on growth promoters? Nature 2008;454(7205):690-1.
  8. Million M, Angelakis E, Paul M et al. Comparative meta-analysis of the effect of Lactobacillus species on weight gain in humans and animals. Microb Pathog 2012;53(2):100-8.
  9. Drissi F, Merhej V, Angelakis E et al. Comparative genomics analysis of Lactobacillus species associated with weight gain or weight protection. Nutr Diabetes 2014;4:e109.
  10. Thuny F, Richet H, Casalta JP et al. Vancomycin treatment of infective endocarditis is linked with recently acquired obesity. PLoS One 2010;5(2):e9074.
  11. STOKSTAD EL. Antibiotics in animal nutrition. Physiol Rev 1954;34(1):25-51.
  12. Angelakis E, Merhej V, Raoult D. Related actions of probiotics and antibiotics on gut microbiota and weight modification. Lancet Infect Dis 2013;13(10):889-99.
  13. Cho I, Yamanishi S, Cox L et al. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature 2012;488(7413):621-6.
  14. Blaser M. Antibiotic overuse: Stop the killing of beneficial bacteria. Nature 2011;476(7361):393-4.
  15. Dubourg G, Elsawi Z, Raoult D. Assessment of the in vitro antimicrobial activity of Lactobacillus species for identifying new potential antibiotics. Int J Antimicrob Agents 2015;46(5):590-3.
  16. Honeycutt TC, El KM, Wardrop RM, III et al. Probiotic administration and the incidence of nosocomial infection in pediatric intensive care: a randomized placebo-controlled trial. Pediatr Crit Care Med 2007;8(5):452-8.
  17. Servin AL. Antagonistic activities of lactobacilli and bifidobacteria against microbial pathogens. FEMS Microbiol Rev 2004;28(4):405-40.
  18. Lyra A, Krogius-Kurikka L, Nikkila J et al. Effect of a multispecies probiotic supplement on quantity of irritable bowel syndrome-related intestinal microbial phylotypes. BMC Gastroenterol 2010;10:110.
  19. Mazurak N, Broelz E, Storr M et al. Probiotic Therapy of the Irritable Bowel Syndrome: Why Is the Evidence Still Poor and What Can Be Done About It? J Neurogastroenterol Motil 2015;21(4):471-85.
  20. Ligaarden SC, Axelsson L, Naterstad K et al. A candidate probiotic with unfavourable effects in subjects with irritable bowel syndrome: a randomised controlled trial. BMC Gastroenterol 2010;10:16.
  21. Farup PG, Jacobsen M, Ligaarden SC et al. Probiotics, symptoms, and gut microbiota: what are the relations? A randomized controlled trial in subjects with irritable bowel syndrome. Gastroenterol Res Pract 2012;2012:214102.
  22. Yue T, Pei J, Yuan Y. Purification and characterization of anti-Alicyclobacillus bacteriocin produced by Lactobacillus rhamnosus. J Food Prot 2013;76(9):1575-81.
  23. Georgieva R, Yocheva L, Tserovska L et al. Antimicrobial activity and antibiotic susceptibility of and spp. intended for use as starter and probiotic cultures. Biotechnol Biotechnol Equip 2015;29(1):84-91.
  24. Berstad A, Raa J, Valeur J. Indole – the scent of a healthy ‘inner soil’. Microb Ecol Health Dis 2015;26:27997.
  25. Natarajan R, Pechenyak B, Vyas U et al. Randomized controlled trial of strain-specific probiotic formulation (Renadyl) in dialysis patients. Biomed Res Int 2014;2014:568571.
  26. Tohyama K, Kobayashi Y, Kan T et al. Effect of lactobacilli on urinary indican excretion in gnotobiotic rats and in man. Microbiol Immunol 1981;25(2):101-12.
  27. Weber D, Oefner PJ, Hiergeist A et al. Low urinary indoxyl sulfate levels early after transplantation reflect a disrupted microbiome and are associated with poor outcome. Blood 2015;126(14):1723-8.
  28. Besselink MG, van Santvoort HC, Buskens E et al. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;371(9613):651-9.
  29. Barrett E, Ross RP, O’Toole PW et al. gamma-Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. J Appl Microbiol 2012;113(2):411-7.
  30. Edden RA, Crocetti D, Zhu H et al. Reduced GABA concentration in attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 2012;69(7):750-3.
NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.cox.no
Følg oss på: Twitter og Facebook