Roald Havre. Foto: Anne-Sissel Herdlevær, UiB.
Denne avhandlingen består av fire artikler som starter med valideringsstudier av sanntids-elastografi (RTE) og ender opp med klinisk evaluering av metoden ved diagnostisering av svulster i bukspyttkjertelen. Som klinikere var vi først og fremst interessert i metodens potensiale for å diagnostisere lokaliserte bløtvevsforandringer av ukjent vevstype, med fokus på å skille mellom ondartede og godartede svulster.
Denne avbildningsteknikken baserer seg på registrering av deformasjon eller strain som uttrykk for vevets elastiske egenskaper. Dette tilsvarer de egenskapene man kan kjenne ved berøring av vevet. Palpasjon, å kjenne med fingrene, har vært et viktig redskap ved medisinsk undersøkelse i årtusener. Funn av økt vevshardhet har vært assosiert med sykelige forandringer, ikke minst ondartede svulster. Vår hypotese var at RTE kunne bidra til bedre vevskarakterisering av lokaliserte vevsforadringer i tarmveggen og i bukspyttkjertelen gjennom å avbilde strain i vevet.
For å evaluere metoden måtte vi først lære hvordan billedinnstillingene i RTE påvirket billedpresentasjonen. Vi ville også se på hvor godt elastografibildene kunne reproduseres. Dette gjorde vi ved å utføre sammenlikning av en og to undersøkere på et vevsliknende fantom med inklusjoner med kjent hardhetsgrad (studie 1). Deretter ville vi undersøke en metode for å måle relative forskjeller i strain i ulike deler av elastogrammet. Denne metoden går ut på å regne en ratio mellom strain i referansevev og strain i tumorvev og kalles for strain ratio (SR). Vi gjennomførte en studie der vi sammenliknet SR ved ulike størrelser og plasseringer av referansevevet på et vevsliknende fantom og i en frisk lever (studie 2). Vi fant at dybden for referansevevet påvirket SR signifikant. Vi fant og at SR var uavhengig av hvilket nivå av skanner innstillingen ”Elasticity dynamic range”, som påvirker elastogrammets visuelle presentasjon betydelig, var innstilt på.
Vi ville deretter studere om RTE kunne differensiere mellom fortykket tarmvegg forårsaket av betennelse eller ondartet svulst. For dette formålet valgte vi å studere operasjonspreparater fra pasienter som ble operert for Crohn’s sykdom (betennelse) og kreft i tarm. Vi undersøkte preparatene like etter operasjonen i et spesialisert undersøkelseskar. Vi fant ingen forskjell i SR mellom preparatene med betennelsesforandringer fra Crohn pasientene og preparatene med kreft (adenocarcinom). Interessant nok fant vi at lite antall godartede svulster (adenomer) hadde signifikant lavere vevshardhet enn både kreftsvulstene og Crohn forandringene i tarmveggen (studie 3).
Gjennom hele studieperioden utførte vi endoskopiske ultralydundersøkelser av lokaliserte forandringer i bukspyttkjertelen av ukjent vevstype. Vi undersøkte 48 lokaliserte forandringer hos 39 pasienter med endoskopisk ultrasonografi og RTE. Ondartede svulster hadde høyere SR og visuell analog skåring enn godartede vevsforandringer. Vi fant likevel bare moderat nøyaktighet for å bestemme om individuelle forandringer var god-eller ondartede. Gullstandarden var patologisk vevsundersøkelse (histologi), positiv cytologi eller oppfølging > 6 måneder (studie 4).
Cand.med. Kim Nylund ved Institutt for klinisk medisin, UiB, Det medisinske fakultet, forsvarte sin avhandling for graden ph.d. (philosophiae doctor) den 18. januar 2013:
Kim Nylund. Foto: Anne-Sissel Herdlevær, UiB.
Crohn’s disease (CD) is a chronic inflammatory bowel disease which often presents early in life and sometimes can be debilitating. The patients need frequent diagnostic work-up to assess disease activity, location, extent and if complications have occurred. This warrants diagnostic tools which are of little nuisance to the patient, available, affordable and objective. Diagnostic ultrasound imaging could potentially fulfil these criteria. A specific problem in patients with CD is the differentiation of inflammation and fibrosis in the thickened bowel wall when an obstruction develops. Improved differentiation could lead to better tailoring of treatment.
The main aim of this thesis was to examine if there were ultrasound criteria which could separate fibrosis and inflammation.
In the first study 14 bowel specimens from patients operated for CD was examined with ultrasound in vitro and compared directly to histology. We found that some histological findings typical for CD which cannot be investigated in mucosal biopsies can be identified with ultrasound. A thickened muscular mucosa, echo changes in the submucosa and proper muscles are features of fibrotic disease while lymphocyte aggregates along the outer border of muscularis propria is a feature of chronic inflammation.
Since the main measurement used for detecting bowel disease is bowel wall thickness and proper reference values were wanting, study two was performed. The bowel wall thickness was measured in several locations in the gastrointestinal tract in 122 healthy volunteers. The results indicated that the normal bowel wall should not exceed 2 millimetres in most of the GI tract except for the stomach, duodenum and rectum. Furthermore, the reference values can be used for ultrasound probes with a frequency >8 megahertz regardless of fasting state, age, weight sex and height.
In paper three two patient groups allocated for medical treatment (n=19) or surgical treatment (n=20) through a regular clinical work up were compared to identify features separating the two groups. Contrast enhanced ultrasound was used in combination with a perfusion model to estimate blood flow in the bowel wall. We found that the surgical group had decreased blood volume and flow when compared to the medical group and markedly thicker bowel wall including the muscularis propria and mucosa.
From our results we conclude that a thickened muscular mucosa and echo changes in the submucosa as well as a reduced blood volume and flow could be indications of fibrostenotic disease and thus might support a decision for surgical treatment. Work remains on verifying the perfusion results with histology and to see if these findings can be reproduced in a larger group of patients. The perfusion model also needs further validation before implementation in regular clinical work.
Cand.med. Tor Eivind Bernstein ved Institutt for kreftforskning og molekylær medisin, NTNU, forsvarte sin avhandling for graden ph.d. (philosophiae doctor) den 9. november 2012:
Tor Eivind Bernstein.
Mot slutten av 1980- tallet utviklet 28 % av norske pasienter med rectumcancer lokalt residiv (LR) i løpet av fem år til tross for radikal behandling. Fem-års overlevelse var 55 %. I 1993 ble total mesorectal excisjon (TME) introdusert og i løpet av kort tid implementert på nasjonalt nivå. Senere er det utviklet nasjonle rettningslinjer for diagnostikk og adjuvant behandling. En rekke forskningsprosjekter i regi av Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG) har vært viktige i denne prosessen. Forekomsten av lokalt residiv var 8 % i perioden 2004 – 2006. Det er grunn til å tro at prognosen for norske pasienter med rectumcancer også har blitt bedre i løpet av de siste 7-8 årene, særlig på grunn av økt bruk av MR som gir mer detaljert kartlegging og dermed mulighet for mer skreddersydd behandling med stråler og kjemoterapi før operasjonen.
Delprosjektene i denne avhandlingen har hatt som mål å identifisere grupper av pasienter som fremdeles er under økt risiko for lokalt residiv, fjernmetastaser og død, for videre å kunne optimalisere deres behandling.
Betydningen av Circumferential Resection Margin (CRM) og Distal Resection Margin (DRM) for prognosen i ulike kliniske settinger ble studert i artikkel I og II. Siden 1993 har man hatt fokus på å optimalisere utredning og behandling i bekkenet for å redusere forekomsten av lokalt residiv. I delprosjekt III ble det evaluert om dette kan ha innvirket på risikoen for utvikling av fjernmetastaser. I delprosjekt IV ble det undersøkt hvilken betydning synkron colon cancer har for prognosen ved cancer rectii.
Studien er basert på en nasjonal database, hvor informasjon om de norske rektumcancer pasientene fortløpende er blitt registrert siden 1993. Således er dette en åpen prospekiv cohorte studie.
CRM ≤ 2 mm (kort CRM) var forbundet med særlig høy insidens av lokalt residiv, fjernmetastaser og død. DRM ≤ 10 mm (kort DRM) var assosiert med høyere risiko for lokalt residiv enn pasienter med DRM > 10 mm. Kort DRM var ingen risikofaktor for fjernmetastaser eller død. Også pasienter med kort CRM og T2 cancere hadde økt risiko for lokalt residiv. Kort CRM og DRM var assossiert med økt risiko for lokalt residiv ved tumores lokalisert 6-15 cm fra anal verge. Hos pasienter med lave svulster (0-5 cm fra anal verge) var betydningen av kort CRM noe usikker i manus I, men i manus II, der kun pasienter med sfinkterbevarende kirurgi ble inkludert, ser det ut til at både kort CRM og kort DRM har økt risiko for LR. Kort CRM og N+ etter preoperativ bestråling er forbundet med økt risiko for LR, fjernmetastaser og død.
I perioden 1993-1997 ble ingen av pasientene utredet med MR bekken og 4.5 % hadde neoadjuvant behandling. Kort CRM ble målt hos 22 % av pasientene. I siste periode, 2004-2006, hadde mer enn 80 % av pasientene preoperativ vurdering med MR, 20% hadde neoadjuvant behandling og 12 % hadde kort CRM. Insidensen av LR gikk ned fra 13 % til 8 % fra første til siste periode og insidensen av fjernmetastaser gikk ned fra 25.2 % til 18.5 % i tilsvarende perioder.
Synkrone coloncancere ble diagnostisert blant 3.4 % av de norske rektumcancerpasientene og 1/3 av dem var lokalisert proksimalt for og 2/3 distalt for venstre colon flexur. De proximale colon cancere var mer avanserte og oftere lavt differensierte sammenliknet med de distale. Rektumcancer pasienter med synkron proximal coloncancer hadde høyere risiko for død sammenliknet med pasienter med solitær rektumcancer. Pasienter med rekumcancer og proximal synkron coloncancer hadde kortere overlevelse etter tidspunkt for fjernmetastaser sammenliknet med pasienter med solitær rektumcancer.
Cand.med. Margit Brottveit ved Institutt for klinisk medisin, UiO, forsvarte sin avhandling for graden ph.d. (philosophiae doctor) den 17.desember 2012:
Margit Brottveit.
Kva skjer dersom personar som reagerer på gluten et gluten likevel? Det er godt kjent at personar med cøliaki bør halde seg unna gluten, men det finst òg personar som er sensitive mot gluten utan å ha påvist sjukdomen. Lege og forskar Margit Brottveit har undersøkt korleis båe gruppene reagerer ved å gå frå glutenfri kost til å ete fire skiver brød dagleg i tre dagar.
Ved bruk av ein ny målemetode, såkalla HLA-tetramerar, vart det funne at bare dei med cøliaki hadde ein spesiell type T celler i blodet. Dette er eit teikn på at immunforsvaret reagerer på gluten. Nokre av cøliakipasientane fekk også avflating av tarmtottane. Båe gruppene fekk endra genuttrykk i tarmen som teikn på betennelse, mest gruppa med cøliaki. Dei glutensensitive utan cøliaki fekk i større grad kroppslege symptom etter gluteninntak enn dei med cøliaki. I motsetnad til det mange har trudd, var det ikkje teikn til at kroppslege symptom etter gluteninntak hadde psykiske forklåringar (somatisering). Studiepasientane med og utan cøliaki hadde ingen skilnader i personlegdomstrekk eller livskvalitet.
Ved inntak av gluten skjer det ein skadeleg immunreaksjon i tynntarmsslimhinna hjå pasientar med cøliaki. Denne prosessen er grundig kartlagt. Fleirtalet av cøliakarar har ein vevstype som vert kalla HLA-DQ2. Behandlinga er livslang glutenfri kost. Mekanismane bak glutensensitivitet utan cøliaki er mindre kjente.
I denne kliniske studien undersøkte Brottveit og medarbeidarar 13 pasientar med cøliaki og 35 pasientar med sjølvrapportert glutensensitivitet. Alle pasientane var valt ut slik at dei hadde vevstypen HLA-DQ2 og levde glutenfritt før studien. Ved starten av studien vart det påvist cøliaki hos 3/35 av dei som meinte seg glutensensitive. Avhandlinga «Gluten challenge in coeliac disease and non-coeliac gluten sensitivity» gir ny kunnskap om dei mange effektane kortvarig gluteninntak har ved glutensensitivitet med og utan cøliaki.
Cand.med. Torgeir Thorson Søvik ved Institutt for klinisk medisin, UiO, forsvarte sin avhandling for graden ph.d. (philosophiae doctor) den 23. november 2012:
Torgeir T. Søvik. Foto: Øystein H. Horgmo, UiO.
For pasienter med ekstrem fedme gir duodenal omkobling større vektreduksjon enn gastrisk bypass, men operasjonen er forbundet med mer komplikasjoner og bivirkninger.
Forekomsten av overvekt og fedme har økt de siste tiårene i Norge og ellers i verden. Særlig har forekomsten av ekstrem fedme økt, slik som kroppsmasseindeks over 50 kg/m2. Gastrisk bypass er den vanligste fedmeoperasjonen i Norge, men enkelte sentra tilbyr også duodenal omkobling. Begge operasjonene utføres med kikkhullsteknikk.
I avhandlingen Surgical treatment of severe obesity with laparoscopic gastric bypass and duodenal switch har lege Torgeir T. Søvik og medarbeidere sammenlignet gastrisk bypass med duodenal omkobling ved ekstrem fedme i en randomisert studie. To år etter operasjon var kroppsvekt redusert med 45% etter duodenal omkobling og 31% etter gastrisk bypass. Begge operasjonene førte til store og sammenlignbare forbedringer i risikofaktorer for hjerte- og karsykdom, bedret livskvalitet og et mer normalisert spisemønster. Duodenal omkobling førte til større forbedringer i blodlipider. Denne operasjonen medførte imidlertid også flere komplikasjoner, mer ernæringsforstyrrelser og mer symptomer fra mage-tarmkanalen. Avhandlingen inneholder også en evaluering av innføringen av gastrisk bypass utført med kikkhullsteknikk ved Oslo universitetssykehus Aker. Studien beskriver en kirurgisk læringskurve, der det blant annet ses en reduksjon av operasjonstid og postoperativ liggetid inntil en kirurg har utført 100 operasjoner.
Avhandlingen viser at pasienter med ekstrem fedme oppnår store helsegevinster og bedret livskvalitet etter både gastrisk bypass og duodenal omkobling. Vektreduksjonen er størst ved duodenal omkobling, men denne operasjonen er også forbundet med mer komplikasjoner og bivirkninger.
Cand.med. Ann-Christin Røberg Beitnes ved Institutt for klinisk medisin, UiO, forsvarte sin avhandling for graden ph.d. (Philosophiae doctor) den 9.oktober 2012:
Ann-Christin Beitnes. Foto: Øystein H. Horgmo, UiO.
Lege og forsker Ann-Christin Røberg Beitnes har undersøkt betennelsesreaksjonen øverst i tynntarmen hos pasienter med cøliaki.
Pasienter med cøliaki tåler ikke gluten som finnes i hvete, bygg og rug. Gluteninntak hos cøliakere kan gi magesmerter og diaré. Det skyldes at immunapparatet deres oppfatter gluten som ”farlig”. Immunapparatet igangsetter en betennelsesreaksjon i tarmen som likner måten kroppen reagerer på når tarmen angripes av bakterier. Konsekvensen er at arkitekturen i tynntarmsslimhinnen blir ødelagt med avflatning av tarmtottene. Tynntarmens evne til å ta opp næringsstoffer kan bli redusert.
I sin avhandling, ”Antigen-Presenting Cells in Celiac Disease”, har Ann-Christin Røberg Beitnes og medarbeidere studert hvordan antigenpresenterende celler hos cøliakere reagerer ved gluteninntak. Antigenpresenterende celler tar opp fremmede stoffer som gluten og presenterer disse videre til andre celler i immunforsvaret. Frivillige pasienter med cøliaki som stod på glutenfri kost spiste glutenholdig brød i tre dager. Vevsprøver fra tynntarmen før og etter denne glutenprovokasjonen ble sammenliknet. Blant de antigenpresenterende cellene ble det funnet at en spesiell type, de såkalte monocyttderiverte dendrittiske cellene, økte i antall. Fordi forandringene skjer tidlig, tror man at denne celletypen er spesielt viktig. Det var også en kontrollgruppe med pasienter som hadde glutenintoleranse, det vil si at de har symptomer når de spiser glutenholdig kost, men som ikke skyldes cøliaki. I disse pasientenes vevsprøver kunne man ikke se noen forandringer i forekomster av typer antigenpresenterende celler. Dette tyder på at årsaken til plagene hos pasienter med cøliaki og de med glutenintoleranse er forskjellige.
Økningen av en bestemt type antigenpresenterende celler, de monocyttderiverte dendrittiske celler, er spesifikt for cøliaki, og den skjer før forandringer i vevsarkitekturen i tarmen. Dette funnet er viktig for forståelsen av sykdomsmekanismen ved cøliaki.
