Doktorgrader (NGF-nytt 4/2012)

Cand.med. Ole Helmer Sjo ved Institutt for klinisk medisin, UiO, Det medisinske fakultet, forsvarte sin avhandling for graden ph.d. (philosophiae doctor) den 2. mars 2012:

Prognostic factors in colon cancer.

Ole Helmer Sjo.

Overlege Ole Helmer Sjo ved gastrokirurgisk avd. Oslo Universitetssykehus – Aker, har funnet en rekke faktorer som har uavhengig innflytelse på prognosen ved kreft i tykktarmen, basert på et materiale som omfatter alle pasienter innlagt ved sykehuset siden 1993. Kunnskap om disse prognostiske faktorer er viktig for å kunne skreddersy behandling og oppfølging etter antatt kurativ operasjon for sykdommen.

I avhandlingen «Prognostic factors in colon cancer» har Sjo og hans medarbeidere vist at svulstens lokalisasjon i tykktarmen påvirker prognosen. Akutt operasjon er forbundet med økte komplikasjoner og dødelighet, og bør unngås hvis mulig. Dersom pasienten har behov for tre eller flere enheter blodtransfusjon i forbindelse med operasjonen, forverres prognosen.

Ved kurativ operasjon er undersøkelse av lymfeknutene i tarmkrøset viktig for å angi korrekt sykdomsstadium, dvs. identifisere alle pasienter som har spredning til lymfeknutene. Studiene har vist at økt antall undersøkte lymfeknuter bedrer prognosen. Mikrospredning (spredningssvulster <2 mm i diameter) til en eller flere lymfeknuter forringer prognosen. Ved ordinær spredning (>2 mm i diameter) er forholdet mellom antall lymfeknuter med spredning og totalt antall undersøkte lymfeknuter (lymfeknute ratio) en sterk prognostisk faktor.

Studiene har også vist at spredning til bukhinnen finnes hos ca. 8 % av de som får tykktarmskreft. Det forekommer oftest hos kvinner og hos pasienter med svulst i høyre del av tykktarmen, og disse pasientene er noe yngre enn pasienter uten slik spredning. Dersom spredningen er begrenset til ett sted, er prognosen betraktelig bedre enn dersom svulsten har spredt seg til flere områder i bukhulen.

 

Cand.med. Birgitte Karen Berggren Seip ved Institutt for klinisk medisin, UiO, Det medisinske fakultet, forsvarte sin avhandling for graden ph.d. (philosophiae doctor) den 27. januar 2012:

Improving the quality of Gastrointestinal endoscopy service.

Birgitte Seip.

Hvert år utføres det flere tusen kikkertundersøkelser av mage-tarm-kanalen (koloskopier og gastroskopier) ved norske sykehus. Undersøkelsene utføres for å diagnostisere og behandle mage-tarm sykdommer. Naturlig nok er mange pasienter engstelige for at slike undersøkelser kan være ubehagelige og/ eller smertefulle og den tekniske kvaliteten på undersøkelsene har vært dårlig i mange land. Gjennom studiene i avhandlingen fant vi at mer enn 9 av 10 pasienter var fornøyde, at flertallet tolererte undersøkelsene godt og at den tekniske kvaliteten på undersøkelsene var i tråd med internasjonale anbefalinger. Gastronet ble etablert i 2003 av leger og sykepleiere som ønsket å sikre god kvalitet på mage-tarm-undersøkelser ved norske sykehus. Studiene i avhandlingen er basert på data fra de ti norske sykehus som deltok i Gastronet fra 2004 til 2006. Det ble samlet inn data om hver enkelt undersøkelse og tilbakemeldinger fra pasientene, i tillegg til en intervju-studie med leger som hadde deltatt i Gastronet over tid. Oppslutningen rundt undersøkelsen var god og det samme var svarprosenten fra pasientene. Legene beskrev hvordan de hadde brukt tilbakemeldingene fra Gastronet til å forbedre egen praksis. Gjennom studiene har vi identifisert områder som bør forbedres. Andelen smertefrie koloskopier varierte mellom sykehusene fra 22 % til 43 % (gjennomsnitt 34 %), et funn som antyder at flere sykehus har et potensial for å forbedre egen praksis. Vi fant også at oppslutningen rundt registreringene hadde sunket over tid fra 87 % i 2004 til 80 % i 2006. En slik trend gir grunn til bekymring, fordi for dårlig datakvalitet kan medføre at resultatene ikke blir representative. Gastronet gir nyttig informasjon om kvaliteten på mage-tarm-undersøkelser i Norge, men for å lykkes som et kontinuerlig kvalitetsforbedringsverktøy er det viktig at datainnsamlingen forenkles og at både sekretærer, sykepleiere og leger ved poliklinikkene samarbeider om å finne forbedringstiltak.

 

Cand.med. Dag Tidemann Førland ved Institutt for klinisk medisin, UiO, Det medisinske fakultet, forsvarte sin avhandling for graden ph.d. (Philosophiae doctor) den 9.desember 2011:

Studies on a medicinal Agaricus blazei Murill based mushroom extract. Anti-inflammatory effect in vivo on healthy individuals and patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease, and cellular effects in vitro.

Dag Tidemann Førland.

Pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (betennelse i tarm) står på medisiner som kan gi alvorlige bivirkninger og noen pasienter mister effekt etter lang tids behandling.

I denne studien har lege og forsker Dag Tidemann Førland vist en effekt av et naturpreparat på denne pasientgruppen. Naturpreparatet består av et ekstrakt fra soppene Agaricus blazei Murill 82,4 %, Hericum erinaceum 14,7 % og Grifola frondosa 2,9 % med merkenavn AndoSanTM. Soppekstraktet har ikke vist noen alvorlige bivirkninger.

I sin avhandling ”Studies on a medicinal Agaricus blazei Murill based mushroom extract -Anti-inflammatory effects in vivo on healthy individuals and patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease and cellular effects in vitro” har Dag Tidemann Førland i denne studien vist at flere cytokiner i blod, deriblant proinflammatoriske, nedreguleres for både ulcerøs kolitt og Crohns sykdom. Nivået av den inflammatoriske granulocyttmarkøren kalprotektin i feces reduseres i pasienter med ulcerøs kolitt som følge av 12 dagers tilførsel av soppekstraktet.

En mulig virkningsmekanisme er at celler i tarmen som presenterer antigen, særlig dendrittiske celler, utvikler større toleranse og demper inflammasjonen.

Perspektivet er at soppekstraktet kan brukes som støttebehandling hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. Det gjenstår å gjennomføre en randomisert studie med soppekstraktet sammenlignet med placebo.

 

Cand.med. Marte Lie Høivik ved Institutt for klinisk medisin, UiO, Det medisinske fakultet, forsvarte sin avhandling for graden ph.d. (Philosophiae doctor) den 5.oktober 2012:

Living with chronic inflammatory bowel disease – the impact on health-related quality of life and work disability. Ten-year results from the IBSEN study

Marte Lie Høivik.

Pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (IBD) får ofte sykdommen påvist allerede i ungdomsårene. Det kronisk og uforutsigbare sykdomsforløpet er utfordrende. Vi vet imidlertid lite om hvilke følelsesmessige, sosiale og økonomiske konsekvenser sykdommen medfører over tid.

I sin avhandling har lege og forsker Marte Lie Høivik kartlagt helserelatert livskvalitet og behov for uføretrygd hos pasienter som har hatt diagnosen IBD i ti år. Lie Høivik har også identifisert hvilke faktorer som gir økt risiko for redusert livskvalitet og arbeidsuførhet i denne pasientgruppen.

Studien viste at IBD-pasienter hadde generelt god helserelatert livskvalitet til tross for langvarig kronisk sykdom. Likevel rapporterer mange pasienter økt bekymring for egen helse, samt økt tretthet, mindre energi og overskudd. Pasienter med mye sykdomsaktivitet, pasienter som brukte kortikosteroider i lengre perioder og røykere hadde klart redusert livskvalitet. Det å falle utenfor arbeidslivet p.g.a. sykdommen var forbundet med redusert helserelatert livskvalitet – særlig for menn.

19 % av pasientgruppen mottok uføretrygd etter 10 års sykdom. De yngste pasientene (<40år) hadde høyest relativ risiko for å bli uføre sammenliknet med befolkningen forøvrig. Blant de eldste pasientene (>60 år) var opptil 40 % uføretrygdet. Dette var imidlertid ikke flere enn i den generelle befolkningen. Kortikosteroidbehandling, operasjoner og hyppige tilbakefall tidlig i sykdomsforløpet var forbundet med økt risiko for å være uføretrygdet etter 10 års sykdom.

Avhandlingens resultater understreker at diffuse symptomer (som tretthet og bekymring) over tid kan være like utfordrende for pasientene som de typiske sykdomsspesifikke plagene som diaré, smerter osv. For å kunne forebygge arbeidsuførhet er det viktig å identifisere pasienter med økt risiko allerede tidlig i sykdomsforløpet.

 

Cand.med. Øystein Finset Sørdal ved Institutt for kreftforskning og molekylær medisin, NTNU, Det medisinske fakultet, forsvarte sin avhandling for graden ph.d. (Philosophiae doctor) den 5.oktober 2012:

The role of gastrin and the ECL cell in gastric carcinogenesis

Øystein Finset Sørdal.

Gastrin ble postulert av Edkins i 1905, og har en sentral rolle i syresekresjonen. ECL cellen har en funksjonell gastrin reseptor og ECL frigjør histamin ved gastrin stimulering. Gastrin har i tillegg vekstfremmende effekt, mest markant på ECL cellen i ventrikkel. Det er ikke holdepunkter for funksjonell gastrin reseptor på parietal cellen og det har blitt rapportert vekstfremmende effekt av gastrin på stamceller i ventrikkel, men dette kan være indirekte via ECL celle. Tilstander som gir hypergastrinemi, slik som perinisiøs anemi som gir atrofisk gastritt, disponerer for maligne svulster utgående fra ECL cellen. Det er også rapportert at en andel av adenocarcinom av diffuse type har neuroendokrin og ECL differensiering, og trolig neuroendokrint opphav.

Avhandlingen tar for seg en ny, kommersielt tilgjengelig in situ-hybridiseringsmetode for detektering av mRNA i vev. Denne metoden har store fordeler med forbedret spesifisitet og sensitivitet sammenliknet med konvensjonell in situ-hybridisering, og er et viktig fremskritt som potentielt kan brukes i tumordiagnostikk for nevroendokrine svulster, da metoden er svært sensitivt, og dette er nyttig i dedifferensierte tumorceller hvor detektering av protein via antistoff ikke lar seg gjøre, eller ved tvil om spesifisitet av antistoff. Avhandlingen tar også for seg ytterligere arbeid på klassifisering av diffus type ventrikkelcancer med signetringcellemorfologi, og det er vist overbevisende nevroendorin differensering i tumorceller både på mRNA og proteinnivå og fravær av eksokrin (mucin) mRNA i tumorceller. Funnene taler for nevroendkrint opphav av denne tumorgruppen, og stiller spørsmålstegn ved WHOs klassifisering som mixed adenoneuroendocrine carcinomas (MANEC). Avhandlingen omtaler også gastrinets rolle i Helicobacter pylori-indusert gastritt, og dyrestudie på ørkenrotte (Mongolian Gerbils) viser at bruk av gastrinreseptorantagonist (netazepide) hindrer inflammasjon på tross av tilstedeværelse av Helicobacter pylori. Avhandlingen innholder også det første fase II-studiet på netazepide hos pasienter med type 1 gastric neuroendocrine tumours. Selv om studien var kort (12 uker), og det var få inkluderte pasienter (9), var det tilbakegang av antall svulster og normalisering av Chromogranin A hos alle pasientene, og således virker behandlingen lovende for behandling av maligne tilstander som tilstander som er drevet av gastrin, som type 1 og type 2 gastric neuroendocrine tumours sekundært til perinisiøs anemi og kronisk atrofisk gastritt samt Zollinger-Ellison.

 

Cand.med. Constantin Sergiu Jianu ved Institutt for kreftforskning og molekylær medisin, NTNU, Det medisinske fakultet, forsvarte sin avhandling for graden ph.d. (Philosophiae doctor) den 4.oktober 2012:

Proton pump inhibitors ang gastric neoplasia in man

Constantin Sergiu Jianu.

Gastrin and the enterochromaffin-like (ECL) cell play important roles in gastric acid secretion and gastric mucosal growth. However, the role of gastrin and ECL cell in human gastric cancer is not fully understood. Use of proton pump inhibitors (PPIs) in treatment of acid related disease induces hypergastrinemia and ECL cell hyperplasia in humans and ECL cell tumours with different degree of malignancy in rodents. Some patients treated with PPIs develop fundic gland polyps (FGP). The pathogenesis of FGP during PPI treatment in some patients is not fully understood. In Paper I, the degree of hypergastrinemia (and gastric acid inhibition) was studied in patients who developed FGP after treatment with PPIs, patients who did not developed FGP after treatment with PPIs and with healthy controls. The ECL cell function was explored by a test meal. There were no differences between the two groups regarding the degree of hypergastrinemia or gastric hypoacidity. The test meal induced a significant increase in serum chromogranin A (CgA) in both groups of PPIs users and in the control group. CgA is an acid protein produced and stored in the secretory vesicles of the neuroendocrine cells. Activation of the neuroendocrine cells induces release of the stored products including CgA, to the circulation. Serum CgA can be measured. The level of serum CgA concentration reflects not only the cells activity but also the neuroendocrine cell mass. That makes CgA an important marker helping the clinicians to diagnose neuroendocrine tumours (NET) and to control the treatment efficacy. PPIs are used to treat patients with gastro oesophageal reflux disease (GERD). GERD has a high prevalence and that makes PPIs among the most used drugs worldwide. Long-term use of PPIs induces hypoacidity and hypergastrinemia. In Paper II the ECL cell function was studied to explore how the stimulated CgA release from the ECL cells interferes with basal serum CgA in different patients groups. Patients with PPI induced ECL cell hyperplasia, patients with gastric carcinoids or ECL cell hyperplasia secondary to chronic atrophic gastritis, patients with non gastric NETs and healthy controls were studied. All the patients were given a test meal and intravenously octreotide. Octreotide is a somatostatin analogue (SSA) used in treatment of patients with NETs. The effect is mediated via a somatostatin receptor type 2 (SSTR-2). Octrotide inhibits the NE cells function end effectively decreased the serum CgA levels by reducing the release from the NE cells. In addition, octreotide may have a directly antiproliferative effect on the NE cells. All the participants, excepting the patients with non gastric NETs were given pentagastrin subcutaneously. Pentagastrin stimulates the ECL cell via a cholecystokinin receptor type 2 (CCK-2) expressed on the ECL cell surface membrane. Serum gastrin and CgA concentration were measured fasting and after intervention. Food stimulated the ECL cells via gastrin released from the antral G cells in all patients. Significant increase of serum CgA were registered in patients treated with PPI (reflecting an increased ECL cell mass) and healthy controls but not in patients with chronic atrophic gastritis (who have a very high basal serum gastrin) and in patients with non gastric NETs (who have a very high serum CgA levels). Pentagastrin stimulation significantly increased serum CgA in PPI treated patients and healthy control but not in patients with atrophic gastritis while octrotide significantly decreased serum gastrin and CgA concentrations in all patients. That study showed that CgA should be measured in serum from fasting patients and that a test meal may differentiate between PPI and NET induced CgA elevation. Octreotide was used in treatment of patients with gastric carcinoids type 1 (secondary to chronic atrophic gastritis) with good results. However, it is not known how long the treatment should continue and how long the treatment effect stays. In Paper III, the effect of one year treatment with octreotide was evaluated five years after treatment discontinuation. The study shows that the disease progressed in all five patients. The tumours number and size increased in four patients and one patient developed a highly malignant tumour. The conclusion is that octreotide treatment, if started, should not be discontinued in patients with gastric carcinoids type 1. Long-term PPI treatment induces ECL cell hyperplasia and ECL tumours with different degree of malignancy in rodents. In humans, long-term PPI treatment induces ECL cell hyperplasia. Concerns about ECL tumours after long-term PPI treatment were raised many years ago. However, only two cases have previously been described after more than two decades of PPI use. In Paper IV and V three cases of gastric ECL tumours after-long term PPI use in humans are presented. In conclusion, the ECL cell and hypergastrinemia including PPI induced hypergastrinemia, may play an important role in gastric carcinogenesis.

 

Cand. scient. Lene Thoresen ved Institutt for kreftforskning og molekylær medisin, NTNU, Det medisinske fakultet, forsvarte sin avhandling for graden ph.d. (Philosophiae doctor) den 23.mars 2012:

Nutrition Care in Cancer Patients Nutrition assessment: diagnostic criteria and the association to survival and health-related quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma

Lene Thoresen.

Avhandlingen bygger på fire studier.

Artikkel 1. Denne studien undersøker meninger til 2759 sykepleiere, 1753 sykehusleger og 359 kliniske ernæringsfysiologer (kef) fra Skandinaviske sykehus om bruk av kef’enes fagkompetanse i sykehus. Sykepleiere og leger som ser kef to eller flere ganger per uke i motsetning til de som ser kef sjeldnere enn to ganger per uke prioriterte klinisk ernæring høyere i avdeling, hadde oftere internundervisning om ernæring, fant det enklere å identifisere underernærte pasienter og pasienter som trengte ernæringsstøtte. Studien viser at sykepleiere og leger som ser kef oftere enn to ganger per uke har større fokus på ernæring.

Artikkel 2. I denne studien ble ernæringsstatus til 46 kreftpasienter som ble innlagt i en palliativ enhet undersøkt med hjelp av objektive kriterier og skjemaet ”Subjective Global Assessment” (SGA). I følge de objektive kriteriene; vekttap, BMI, hudfoldtykkelse, armmuskelomkrets, S-Albumin og S-Pre-albumin var 28 pasienter underernært. Med SGA var 30 pasienter vurdert som underernært. SGA hadde en sensitivitet på 96% for å påvise underernæring. Underernærte pasienter hadde flere spiserelaterte symptomer og spiste mindre matporsjoner. Vi fant at to tredjedeler av pasientene var underernært og at SGA var valid som metode for å undersøke ernæringsstatus blant kreftpasienter med avansert sykdom.

Artikkel 3. Her er ulike metoder for å måle nedgang i ernæringsstatus hos 77 pasienter med avansert tykk- og endetarmskreft undersøkt. Videre ble metodenes evne til å predikere pasientenes overlevelse studert. 28 pasienter hadde sarkopeni, 32 hadde ernæringsrisiko, 26 var underernært og 16 hadde kakeksi (CCSG) mens 41 hadde kakeksi (EPCRC). De ulike metodene overlappet hverandre ufullstendig. Studien viste at en stor andel av pasientene hadde dårlig ernæringsstatus. Det å ha kakeksi (CCSG) eller å være underernært predikerte kortere overlevelse.

Artikkel 4. I denne studien ble ernæringsstatus og livskvalitet undersøkt hos 50 nyhenviste pasienter til Kreftavdelingen for vurdering av kjemoterapi for avansert tykk- og endetarmskreft. Pasientene hadde lavere livskvalitet sammenliknet med normalbefolkningen. De som var underernærte eller hadde kakeksi (EPCRC-SGA) hadde både statistisk og klinisk signifikant dårligere livskvalitet enn de øvrige pasientene. Etter 3 måneder økte 13 pasienter vekt og de forbedret flere livskvalitetsparametre. Syv pasienter tapte vekt og de forverret livskvaliteten signifikant, mens de pasientene som var vektstabile hadde uendret livskvalitet.

Tolking. Den høye andelen av underernæring blant pasientene indikerer at mer bør gjøres for å forebygge underernæring tidligere i pasientforløpet. Underernæring og kakeksi kunne ikke holdes i fra hverandre med de metodene som ble undersøkt. Vekttap som kriterium er for uspesifikt til å diagnostisere kakeksi. Det er behov for å utvikle metoder for å påvise nedbrytning av muskulatur som kjennetegner kakeksi. En undersøkelse av ernæringsstatus gjennom et pasientforløp vil kunne avdekke tidspunkter for når intervensjoner bør settes inn mot underernæring.


Cand.med. Hans Wasmuth ved Institutt for kreftforskning og molekylær medisin, NTNU, Det medisinske fakultet, forsvarte sin avhandling for graden Dr.philos den 12.januar 2012:

Ileal Pouches

Hans Wasmuth.

Ulcerøs kolitt krever i mange tilfeller fjerning av hele tykk- og endetarm, mens for familiær adenomatøs polypose (FAP) er det nærmest alltid nødvendig. Løsningen med konvensjonell ileostomi er ofte upraktisk og beheftet med flere komplikasjoner og plager. Tynntarmsreservoarene er konstruert for å beholde kontinens og kontroll på tømningen av tarminnholdet. Den kontinente ileostomien (Kock reservoar) har en spesiell nippelkonstruksjon og et reservoar sydd opp mot bukveggen. Tømningen forgår ved intubasjon med et kateter gjennom en flat stomiåpning. Kateteret opphever ventilfunksjonen (nippelen). Bekkenreservoaret er sydd ned på anus og har således en bevart analfunksjon. Begge løsninger har sine klare funksjonelle fordeler. De har imidlertid også kirurgiske og andre komplikasjoner. Reservoarhavari forekommer i et ikke ubetydelig omfang.

Hensikten med studien var å vurdere resultatene av denne form for funksjonell kirurgi utført ved en avdeling som har hatt begge metoder på repertoaret siden 1983. Avhandlingen består av seks publiserte artikler og en gjennomgang og diskusjon av gjeldene litteratur.

Materialet besto av 62 pasienter med kontinent ileostomi og 316 pasienter med bekkenreservoar. Gjennomsnittlig observasjonstid var omlag13 år. Alle pasienter har blitt fulgt opp gjennom et systematisk oppfølgingsprogram.

Nærmere halvparten av pasienten gjenomgikk en eller flere komplikasjoner – riktignok av ulik karakter for hver av metodene. Minst en tredjedel av pasientene med kontinent ileostomi måtte reopereres for å rekonstruere nippelen. Panoramaet av komplikasjoner for bekkenreservoaret var mangfoldig. Pouchitt (betennelse i reservoaret) rammer nærmere halvparten av pasientene med bekkenreservoar. Pouchitt andelen for kontinent ileostomi er betydelig lavere (< 30 %). De langsiktige utsiktene for pasientene viste seg å være lik blant annet mht havari (ca 10-15 % over 13-20 år) og reoperasjonsrater – selv om reoperasjoner er av svært ulike typer. Den kirurgiske totalbyrde for pasientene er tilnærmet lik.

Pasienter som også får diagnosen primær skleroserende kolangitt i forløpet med et bekkenreservoar hadde en større risiko for alvorlig og kronisk pouchitt.

Dersom et bekkenreservoar havarerte kunne nærmere halvparten av pasienten bli tilbudt en konversjon av reservoaret til en kontinent ileostomi som et alternativt til konvensjonell ileostomi. Tap av tarmlengde kunne da reduseres. I dette materialet fikk en tredjedel av pasientene med havari av bekkenreservoaret en kontinent ileostomi. De hadde like gode langtidsutsikter som pasienter med primære kontinent ileostomi. Dette er et hovedfunn og kan bringe debatten om tiltak ved havarerte bekkenreservoar videre.

I dette materiale viste de funksjonelle resultatene seg å være stabile over tid. Det har vært vanlig å anta en forverret funksjonalitet med tiden. Tømningsfrekvenser for bekkenreservoar er stabilt på 5-6 i døgnet og graden av inkontinens forble stabilt. Pouchitt var høygradig assosiert med forverret funksjon. Intubasjonsfrekvensen for den kontinente ileostomi var 3-5 ganger og kun på dagtid.

Bekkenreservoar er den foretrukne metoden da den bibeholder tømning via den naturlige åpning i anus. Den kontinente ileostomi forsvarer sin plass som et godt alternativ til konvensjonell ileostomi for pasienter som ikke kan ha et bekkenreservoar, Den kan ikke vurderes som en mindre egnet metode enn bekkenreservoaret, tatt tapet av analfunksjonen i betraktning. Velinformerte pasienter, som forstår og aksepterer mulige komplikasjoner og reoperasjoner er kandidater for disse metoder. 

NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.cox.no
Følg oss på: Twitter og Facebook