Inflammatorisk tarmsykdom (IBD), som omfatter ulcerøs kolitt (UC) og Crohns sykdom (CD), er kroniske immunmedierte tilstander karakterisert av residiverende inflammasjon i gastrointestinaltraktus. De siste 25 årene har det medikamentelle behandlingsarsenalet utviklet seg betydelig med introduksjon av først biologiske og senere småmolekylære målrettede legemidler. Til tross for dette er det fortsatt en betydelig andel pasienter som ikke oppnår vedvarende klinisk remisjon. Denne oversiktsartikkelen gjennomgår sentrale begreper knyttet til sykdomsaktivitet og alvorlighetsgrad, prediktive faktorer for komplisert sykdomsforløp, tilgjengelige avanserte behandlingsalternativer, dokumentert effekt fra kliniske studier samt prinsipper for behandlingsvalg i klinisk praksis.
Introduksjon
IBD har økende insidens globalt, og i Norge er prevalensen estimert til nær 1 %. Sykdommene debuterer oftest i ung voksen alder og har et livslangt, fluktuerende forløp med betydelig variasjon i sykdomsbyrde og komplikasjonsrisiko. Tradisjonell behandling har inkludert 5-aminosalisylater (5-ASA), kortikosteroider og immunmodulatorer, men introduksjonen av biologiske legemidler rundt årtusenskiftet representerte et paradigmeskifte i behandlingen. I de senere år er også nye småmolekylære målrettede medikamenter blitt tilgjengelig i klinisk bruk.
Indikasjonen for avansert behandling er primært moderat til alvorlig sykdom, definert ved kliniske, biokjemiske og endoskopiske kriterier.
Sykdomsaktivitet versus sykdommens alvorlighetsgrad
Det er viktig å skille mellom sykdomsaktivitet og sykdommens alvorlighetsgrad.
Sykdomsaktivitet beskriver den inflammatoriske belastningen på et gitt tidspunkt. Den vurderes på bakgrunn av symptomer, kliniske funn, endoskopi, histologi, bildediagnostikk og biomarkører som C-reaktivt protein (CRP) og fekalt kalprotektin. I kliniske studier benyttes standardiserte aktivitetsindekser, som Mayo-skår ved ulcerøs kolitt (UC) og Crohns Disease Activity Index (CDAI) eller Harvey Bradshaw Index (HBI) ved Crohns sykdom (CD). Ved alvorlig UC anvendes vanligvis Truelove og Witts kriterier.
PRO-2-data benyttes i økende grad både i kliniske studier og i klinisk praksis. PRO står for pasientrapporterte utfallsmål (Patient- Reported Outcomes), og «2» refererer til de to viktigste symptomene som for UC er antall avføringer og grad av synlig blod, og for CD antall avføringer og grad av magesmerter. PRO-2 har vist god korrelasjon med etablerte aktivitetsindekser.
Sykdomsaktiviteten klassifiseres vanligvis som remisjon, mild, moderat eller alvorlig, og danner grunnlag for løpende behandlingsbeslutninger.
Sykdommens alvorlighetsgrad reflekterer derimot den kumulative sykdomsbyrden over tid, inkludert tidligere sykdomsforløp og komplikasjoner. Dette gir viktig informasjon om prognose og risiko for et komplisert sykdomsforløp.
Skillet mellom sykdomsaktivitet og alvorlighetsgrad har direkte implikasjoner for behandlingsstrategi, særlig ved vurdering av oppstart med avansert terapi.
Prediktive faktorer for alvorlig sykdomsforløp
Flere kliniske og biokjemiske faktorer er assosiert med økt risiko for komplisert sykdom ved IBD (Tabell 1). Identifikasjon av disse faktorene muliggjør en risikostratifisering allerede på diagnosetidspunktet eller første gang man treffer pasienten og gir grunnlag for et mer individualisert behandlingsvalg.
Tabell 1. Prediktive faktorer hos pasienter med ulcerøs kolitt og Crohns sykdom som er assosiert med en dårligere prognose
Behandlingsmål
Det viktigste målet med medikamentell behandling er å oppnå kontroll over inflammasjonen i tarmen, ettersom det er denne som i hovedsak forårsaker symptomer og kan føre til irreversibel tarmskade. Endoskopi har tradisjonelt vært gullstandarden for vurdering av inflammasjon, men måling av biomarkørene CRP og fekalt kalprotektin er betydelig enklere. Disse korrelerer godt med endoskopiske funn og benyttes derfor regelmessig i klinisk praksis ved oppfølging av pasienter. Ultralyd og magnetresonansundersøkelse (MR) er også velegnede metoder for å vurdere tarminflammasjon.
Klinisk remisjon og livskvalitet er i stor grad basert på symptomer og korrelerer dårlig med graden av betennelse, men er likevel svært viktige for pasientene. Til slutt må behandlingen ha en akseptabel sikkerhetsprofil, både på kort og lang sikt.
Avansert behandling
Avansert behandling omfatter biologiske legemidler og småmolekylære målrettede medikamenter. Disse kan deles inn i fem hovedgrupper basert på virkningsmekanisme:
- Tumornekrosefaktor (TNF) hemmere
- Integrinhemmere
- Interleukinhemmere (IL-12/23 og IL-23)
- Janus kinase (JAK) hemmere
- Sfingosin-1-fosfat (S1P) reseptormodulatorer
Immunologiske angrepspunkter
Behandlingen retter seg mot sentrale patogenetiske mekanismer (Figur 1):
- Nøytralisering av proinflammatoriske cytokiner (anti-TNF, IL-hemmere)
- Hemming av leukocyttmigrasjon til tarmen (integrinhemmere)
- Retensjon av lymfocytter i lymfeknuter (S1P-reseptor modulatorer)
- Intracellulær blokkering av JAK/STAT-signalering
Figur 1. Immunologiske angrepspunkter for avansert medikamentell behandling. Tilpasset fra Coskun M et al. Trends Pharmacol Sci. 2017.
I fase 3-studier har all tilgjengelig avansert behandling vist signifikant bedre effekt enn placebo hos pasienter med moderat til alvorlig UC. I samtlige studier har det primære endepunktet vært klinisk remisjon, men definisjonen av dette har variert noe mellom studiene. Det foreligger også enkelte mindre forskjeller i studiedesign.
Direkte sammenligninger bør derfor tolkes med forsiktighet, blant annet på grunn av mulige ulikheter i pasientpopulasjonene. Likevel er det interessant å observere tydelige forskjeller i andelen pasienter som oppnår klinisk remisjon i induksjonsfasen (Figur 2). Det er også merkbare variasjoner i deltaverdiene.
Figur 2. Remisjonsrater for fase-3 induksjonsstudier hos pasienter med moderat til alvorlig ulcerøs kolitt. Tilpasset fra Alsound D et al. Lancet Gastroenterol & Hepatol 2021
Samlet sett kan resultatene fremstå som mindre imponerende ved første øyekast. Når man også inkluderer responsratene (som varierer fra 47-75 %), fremstår effekten mer tydelig, men det er fortsatt en stor andel pasienter som ikke oppnår klinisk effekt av avansert behandling.
I de fleste fase-3 programmene ble pasienter som hadde respondert på behandlingen i induksjonsfasen inkludert i en oppfølgingsstudie hvor de ble randomisert på ny til vedlikeholdsbehandling med enten aktivt medikament eller placebo. I alle studiene ble det påvist en signifikant effekt av behandlingen, men det var klare forskjeller i remisjonsratene etter ca 1 år som varierte fra 17 til 52%. Deltaverdiene i de fleste studiene er rundt 20 %, med også noe variasjon her mellom de ulike legemidlene. Dette understreker igjen at det er et stort behov for flere behandlingsalternativer for UC.
Crohns sykdom
Mange av legemidlene innen avansert behandling som har vist effekt ved UC, har også vist effekt hos pasienter med CD, både som induksjons- og vedlikeholdsbehandling (Tabell 2). SONIC-studien er en eldre, men fortsatt sentral og viktig studie. Her ble pasienter med moderat til alvorlig CD, definert ut fra CDAI, randomisert til enten monoterapi med azatioprin (2,5 mg/ kg kroppsvekt), monoterapi med infliksimab, eller kombinasjonsbehandling med begge legemidlene. Ingen av pasientene hadde tidligere fått behandling med immunmodulerende eller biologiske legemidler, og gjennomsnittlig sykdomsvarighet var omtrent to år. Kombinasjonsbehandling ga signifikant bedre resultater enn monoterapi, både med hensyn til klinisk og endoskopisk remisjon ved uke 26. Det ble konkludert med at effekten skyldtes både de farmakologiske virkningene av de to legemidlene og at azatioprin reduserte immunogenisitet ved å forebygge dannelse av antistoffer mot infliksimab.
Tabell 2. Fase-3 studier med avansert behandling som har vist signifikant effekt hos pasienter med moderat til alvorlig Crohns sykdom.
PROFILE-studien, en relativt nylig gjennomført studie, viste at en tidlig «top-down»-strategi med kombinasjonsbehandling av azatioprin og infliksimab ga en betydelig høyere andel steroidfri og kirurgifri remisjon etter ett år sammenlignet med en akselerert «step-up»-strategi hos pasienter med nylig diagnostisert aktiv CD (Figur 3). Median tid fra diagnose til studiedeltagelse var kun 12 dager. Funnene støtter hypotesen om at tidlig, intensiv behandling kan være fordelaktig for mange pasienter for å oppnå best mulig behandlingsresultat. Denne studien var imidlertid opprinnelig designet som en biomarkørstudie. Et omfattende panel av T-celle- relaterte biomarkører ble undersøkt, men disse viste seg å ikke ha klinisk nytteverdi når det gjaldt å veilede behandlingsvalg.
Figur 3. Resultater av PROFILE studien som er en randomisert, åpen, aktivt kontrollert, biomarkør-stratifisert studie av pasienter med nylig diagnostisert aktiv Crohns sykdom.
Direkte sammenlignende studier
Antallet direkte sammenlignende (head-to-head) studier av biologiske legemidler er begrenset. I VARSITY-studien ble det vist signifikant bedre effekt av vedolizumab sammenlignet med adalimumab hos pasienter med moderat til alvorlig UC. I en annen studie (SEAVUE) der adalimumab og ustekinumab ble sammenlignet hos pasienter med moderat til alvorlig CD, ble det ikke påvist forskjeller i de viktigste endepunktene. SEQUENCEog VIVID-studiene var ikke-underlegenhetsstudier som viste at henholdsvis risankizumab og mirikizumab ikke var dårligere enn ustekinumab når det gjaldt å oppnå klinisk remisjon hos pasienter med moderat til alvorlig CD. Etter ett års behandling var imidlertid den endoskopiske bedringen signifikant bedre hos pasienter behandlet med risankizumab. GALAXI 1-studien var en over-legenhetsstudie. Her fant man ingen forskjell i andelen pasienter som oppnådde klinisk remisjon, men guselkumab ga signifikant bedre resultater for endoskopiske endepunkter sammenlignet med ustekinumab hos pasienter med moderat til alvorlig CD.
Fordeler og ulemper ved ulike legemiddelklasser
Anti-TNF-behandling har en raskt innsettende effekt, virker godt på flere ekstraintestinale manifestasjoner og har god effekt ved perianal sykdom. Ulempene er at legemidlene administreres parenteralt, at behandlingen ofte bør kombineres med en immunmodulator, samt utfordringer knyttet til immunogenisitet og dannelse av nøytraliserende antistoffer. I tillegg foreligger det en økt infeksjonsrisiko og en økt risiko for lymfom, særlig ved kombinasjonsbehandling med immunmodulator.
Anti-integrin-behandling har som fordel at den er tarmselektiv, har en svært god sikkerhetsprofil og gir lite problemer med immunogenisitet. Ulempene er parenteral administrasjon, at effekten ofte inntrer langsommere, og at behandlingen kan ha redusert effekt hos pasienter som tidligere har fått anti-TNF.
Anti-interleukin-behandling har rask innsettende effekt og god effekt hos pasienter der anti-TNF har sviktet. Behandlingen er assosiert med minimal immunogenisitet, har god effekt ved psoriasis og psoriasisartritt, og har en svært god sikkerhetsprofil. Ulempen er at også disse legemidlene administreres parenteralt.
JAK-hemmere kan gis peroralt og har rask effekt, ofte allerede etter få dager. De har god effekt hos pasienter som har sviktet på anti-TNF, gir ingen immunogenisitet og virker også på ekstraintestinale manifestasjoner og symptomer som hastefølelse. Ulempene inkluderer økt risiko for herpes zoster, samt rapportert økt forekomst av alvorlige kardiovaskulære hendelser og tromboembolisme hos pasienter med revmatoid artritt. I tillegg er disse legemidlene kontraindisert under graviditet.
S1P-reseptormodulatorer gis peroralt, har en god sikkerhetsprofil, gir ingen immunogenisitet og har vist særlig god effekt ved ulcerøs proktitt. De brukes også i behandlingen av multippel sklerose. Ulempene er behov for enkelte forundersøkelser, risiko for lymfocytopeni, bedre effekt hos anti-TNF-naive pasienter, samt at de ikke kan brukes under graviditet.
Faktorer som påvirker behandlingsvalg
I Norge er det først og fremst LIS-anbudet, det vil si legemiddelprisen, som legger klare føringer for valg av behandling. I tillegg spiller vår tolkning av tilgjengelige, sammenlignbare data for effekt og sikkerhet en sentral rolle. Videre tar vi hensyn til pasientens tidligere behandlingserfaring. Om det dreier seg om UC eller CD har også betydning samt sykdommens alvorlighetsgrad og eventuell forekomst av perianal sykdom. Ekstraintestinale manifestasjoner er et annet viktig moment, sammen med spesielle sikkerhetsmessige forhold som graviditetsønske, alder, røykevaner, komorbiditet og eventuell tidligere eller samtidig malignitet. Til slutt inngår også pasientens egne ønsker og preferanser som en viktig del av beslutningsgrunnlaget.
Konklusjon
Avansert behandling har utvilsomt forbedret prognosen ved IBD. Likevel oppnår fortsatt mange pasienter ikke tilfredsstillende sykdomskontroll, til tross for at stadig flere legemidler er tilgjengelige i klinisk praksis. Tidlig risikostratifisering og en individualisert behandlingsstrategi, inkludert vurdering av tidlig intensiv terapi hos pasienter med høy risiko for komplisert sykdomsforløp, kan sannsynligvis bidra til bedre langtidsutfall. For å bryte det terapeutiske taket som fortsatt begrenser behandlingsresultatene, vil det trolig være nødvendig med optimalisering og kombinasjon av eksisterende avanserte legemidler, samt utvikling av nye behandlingsalternativer.
Referanser
Ulcerøs kolitt
Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2005 Dec 8;353(23):2462-76
Sandborn WJ, van Assche G, Reinisch W, et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology. 2012 Feb;142(2):257-65.
Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology. 2014 Jan;146(1):85-95
Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8):699-710.
Sands BE, Sandborn WJ, Panaccione R, et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2019 Sep 26;381(13):1201-1214
D’Haens G, Dubinsky M, Kobayashi T, et al. Mirikizumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2023 Jun 29;388(26):2444-2455
Rubin DT, Allegretti JR, Panés J, et al. Guselkumab in patients with moderately to severely active ulcerative colitis (QUASAR): phase 3 double-blind, randomised, placebo-controlled induction and maintenance studies. Lancet. 2025 Jan 4;405(10472):33-49
Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1723-1736.
Feagan BG, Danese S, Loftus EV Jr, et al. Filgotinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (SELECTION): a phase 2b/3 double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2021 Jun 19;397(10292):2372-2384
anese S, Vermeire S, Zhou W, et al. Upadacitinib as induction and maintenance therapy for moderately to severely active ulcerative colitis: results from three phase 3, multicentre, double-blind, randomised trials. Lancet. 2022 Jun 4;399(10341):2113-2128
Sandborn WJ, Feagan BG, D’Haens G, et al. Ozanimod as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2021 Sep 30;385(14):1280-1291
Sandborn WJ, Vermeire S, Peyrin-Biroulet L, et al. Etrasimod as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (ELEVATE): two randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies. Lancet. 2023 Apr 8;401(10383):1159-1171
Crohns sykdom
Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. ACCENT I Study Group. Lancet. 2002 May 4;359(9317):1541-9.
Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC- I trial Gastroenterology. 2006 Feb;130(2):323-33
Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn’s disease: results of the CLASSIC II trial Gut. 2007 Sep;56(9):1232-9.
Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology. 2007 Jan;132(1):52-65.
Rutgeerts P, Van Assche G, Sandborn WJ, et al. Adalimumab induces and maintains mucosal healing in patients with Crohn’s disease: data from the EXTEND trial. Gastroenterology. 2012 May;142(5):1102-1111
Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8):711-21.
Vermeire S, D’Haens G, Baert F, et al. Efficacy and Safety of Subcutaneous Vedolizumab in Patients With Moderately to Severely Active Crohn’s Disease: Results From the VISIBLE 2 Randomised Trial. J Crohns Colitis. 2022 Jan 28;16(1):27-38.
Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1946-1960.
D’Haens G, Panaccione R, Baert F, et al. Risankizumab as induction therapy for Crohn’s disease: results from the phase 3 ADVANCE and MOTIVATE induction trials Lancet. 2022 May 28;399(10340):2015-2030.
Ferrante M, Panaccione R, Baert F, et al. Risankizumab as maintenance therapy for moderately to severely active Crohn’s disease: results from the multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase 3 FORTIFY maintenance trial Lancet. 2022 May 28;399(10340):2031-2046.
Ferrante M, D’Haens G, Jairath V, et al. Efficacy and safety of mirikizumab in patients with moderately-to-severely active Crohn’s disease: a phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active- controlled, treat-through study. Lancet. 2024 Dec 14;404(10470):2423- 2436.
Hart A, Panaccione R, Steinwurz F, et al. Efficacy and Safety of Guselkumab Subcutaneous Induction and Maintenance in Participants With Moderately to Severely Active Crohn’s Disease: Results From the Phase 3 GRAVITI Study. Gastroenterology. 2025 Aug;169(2):308-325
Panaccione R, Feagan BG, Afzali A, et.al. Efficacy and safety of intravenous induction and subcutaneous maintenance therapy with guselkumab for patients with Crohn’s disease (GALAXI-2 and GALAXI-3): 48-week results from two phase 3, randomised, placebo and active comparator-controlled, double-blind, triple-dummy trials. Lancet. 2025 Jul 26;406(10501):358- 375.
Loftus EV Jr, Panés J, Lacerda AP, et al. Upadacitinib Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease. N Engl J Med. 2023 May 25;388(21):1966-1980.
Panaccione R, Regueiro M, Lee SD, et al. Upadacitinib Maintenance Therapy in Crohn’s Disease: Final Results From the Randomized Phase 3 U-ENDURE Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2026 Mar;24(3):772-783.
Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2010 Apr 15;362(15):1383-95.
Noor NM, Lee JC, Bond S, Dowling F, et al. A biomarker-stratified comparison of top-down versus accelerated step-up treatment strategies for patients with newly diagnosed Crohn’s disease (PROFILE): a multicentre, open-label randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024 May;9(5):415-427.
Head-to-head studier
Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr, et al. Vedolizumab versus Adalimumab for Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2019 Sep 26;381(13):1215-1226.
Sands BE, Irving PM, Hoops T, et al. Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in biologic-naive patients with moderately to severely active Crohn’s disease: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-group, phase 3b trial. Lancet. 2022 Jun 11;399(10342):2200-2211.
Peyrin-Biroulet L, Chapman JC, Colombel JF, et al. Risankizumab versus Ustekinumab for Moderate-to-Severe Crohn’s Disease. N Engl J Med. 2024 Jul 18;391(3):213-223.
Danese S, Panaccione R, Feagan BG, et al. Efficacy and safety of 48 weeks of guselkumab for patients with Crohn’s disease: maintenance results from the phase 2, randomised, double-blind GALAXI-1 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024 Feb;9(2):133-146
Forfatter
Related Posts
