1Seksjon for mage- og tarmkreft, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus 2Seksjon for lindrende behandling, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus
Insidens og dødelighet av leverkreft øker i den vestlige verden, og samspillet mellom gastroenterolog og onkolog er avgjørende for å gi effektiv systembehandling. Frem til i fjor så vi sjelden respons på standard behandling, men godkjenningen av immunterapi ved leverkreft tente nytt håp, og flere behandlinger er på vei. Men nye legemidler er sjelden så målrettede som man skulle tro, og noen dør i ventetiden på offentlig godkjenning. Hvilken nytte har vi hatt av immunterapi, halvannet år etter innføringen i Norge? Her er våre erfaringer og en smakebit på veien videre.
Leverkreft tar livet av tre hundre kvinner og menn årlig i Norge (1). I dag er Asia og Afrika verst rammet, men insidens og dødelighet øker i den vestlige verden på grunn av viral hepatitt, alkoholoverforbruk og NASH (2). Leverkreft utmerker seg ved å ramme organet som omsetter de fleste legemidler, og optimal gastromedisinsk håndtering kan være viktigere enn selve kreftbehandlingen. Tett samspill mellom kirurg, gastroenterolog, radiolog og onkolog er vesentlig for å kunne gi effektiv behandling, i alle stadier av sykdomsutviklingen (Figur 1) (3).
Figur 1: Algoritme som viser systembehandlingens rolle i multimodal behandling av leverkreft. Systembehandling vurderes når sykdommen ikke er tilgjengelig for reseksjon eller annen lokal behandling, såfremt leverfunksjon og allmenntilstand/funksjonsgrad er tilfredsstillende og det ikke er kontraindikasjoner mot medikamentene. Effektiv behandling forutsetter at leverfunksjon optimaliseres. Ved god respons revurderes reseksjon eller annen lokal behandling. Systembehandling vurderes også i ventetid til eventuell transplantasjon. Innfelt gul ramme nederst til venstre viser godkjente legemidler i Norge. Atezolizumab+bevacizumab har vist best effekt og minst bivirkninger og er derfor foretrukket i første linje, mens lenvatinib anses like bra som sorafenib og kan ha noe bedre respons. I andre linje er kan regorafenib gis etter sorafenib, og entrektinib ved påvist NTRK-genfusjon. Sorafenib ble innført til behandling av leverkreft før det fantes alternativer og har derfor implisitt godkjenning for bruk også etter atezolizumab+bevacizumab eller lenvatinib, men siden det ikke foreligger data på bruk av sorafenib i andre linje, er det her angitt med stiplet linje.
I motsetning til mange kreftsykdommer har systemisk kjemoterapi (cellegift) vist lite effekt og anbefales derfor ikke mot leverkreft (4, 5). Ved vår klinikk har vi i blant forsøkt å holde sykdommen i sjakk med doksorubicin ukentlig (20 mg iv) til behandlingsmotiverte pasienter med lang forventet levetid, god allmenntilstand og uten andre alternativer, men uten at vi har sett nevneverdig effekt av behandlingen. Til dags dato har heller ingen studie vist forlenget totaloverlevelse sammenlignet med doksorubicin, men en studie (i Asia) viste noe høyere responsrater med fluorouracil, leukovorin og oksaliplatin (FOLFOX) (8,2% versus 2,7%, p=0,02) og en trend mot noe bedre totaloverlevelse (6,4 versus 5,0 måneder, p=0,07) (6). Kjemoterapi anses imidlertid ikke som standard behandling, og cirrhose og annen underliggende leversykdom (7), samt relativt hyppig uttrykk av resistensgener (8), gjør kjemoterapi både lite tolerabelt og mindre effektivt ved leverkreft.
Hepatocellulært karsinom (HCC) kan oppstå i ulike celletyper i leveren og utvikles gjennom multiple, komplekse endringer med akkumulasjon av somatiske genforandringer og påvirkning på mikromiljøet (9), og proteinkinasehemmere rettet mot proliferasjon og angiogenese har derfor vært attraktive for å finne mer effektiv behandling (10). Den første studien som viste overlevelsesgevinst for systembehandling ved avansert HCC sammenlignet med placebo (SHARP-studien) (11), var basert på nettopp en slik multikinasehemmer, sorafenib, en hemmer av opptil 40 kinaser involvert i signalveier for proliferasjon, angiogenese og apoptose (bl.a. VEGFR, PDGFR, KIT og BRAF) (12). Sorafenib ble tatt i bruk for pasienter med HCC i Norge i 2008 på bakgrunn av at SHARP-studien viste forlenget median totaloverlevelse og tid til radiologisk progresjon på nesten tre måneder sammenlignet med placebo (10,7 versus 7,9 måneder for totaloverlevelse, og 5,5 versus 2,8 måneder for tid til radiologisk progresjon). Dette var den gang et lite mirakel, og noen pasienter hadde svært langvarig effekt av denne behandlingen.
Det tok ti år før neste kinasehemmer viste minst like god effekt som sorafenib, og i ventetiden strevde pasientene ofte med betydelige bivirkninger som diaré, slapphet, hypertensjon og håndfot- syndrom. I 2018 ble endelig REFLECT-studien publisert. Der sammenlignet man lenvatinib, en annen multikinasehemmer, med sorafenib, som da var eneste standard systembehandling mot leverkreft. Lenvatinib viste høyere responsrater (24 % versus 9 % for sorafenib) og ga minst like lang totaloverlevelse (13). Studien var designet som en «non-inferiority»-studie med totaloverlevelse som primært endepunkt, og pasienter som fikk lenvatinib, levde median 13,6 [12,1-14,9] måneder versus 12,3 [10,4-13,9] måneder med sorafenib. Pasientrapportert helserelatert livskvalitet var også likeverdig eller bedre i lenvatinib-armen enn hos pasienter behandlet med sorafenib (14).
Det er verd å merke seg at sorafenib fikk markedsføringstillatelse og ble innført i Norge «til behandling av pasienter med hepatocellulært karsinom» før Beslutningsforum for nye metoder var blitt etablert og ansvaret lagt til helseregionene, og altså uten begrensninger knyttet til bruk i første eller annen linje. Lenvatinib (Lenvima®) fikk markedsføringstillatelse og godkjenning kun for behandling av pasienter med HCC «som ikke tidligere har mottatt systemisk behandling». I klinisk praksis har nok noen pasienter med dårlig toleranse for sorafenib fått lenvatinib hvis behandlingen med sorafenib var kortvarig og ikke responsevaluert, men det finnes så langt ingen kliniske data på nytten av å gi lenvatinib utover i første linje.
Derimot er ytterligere tre tyrosinkinasehemmere (TKI) testet ut i fase III-studier og anbefalt av ESMO for behandling i andre linje etter sorafenib (Figur 2) (5). RESORCE-studien vurderte effekt og sikkerhet ved bruk av regorafenib etter progresjon på sorafenib (15). Et inklusjonskriterium var tidligere toleranse for sorafenib, og medikamentet anbefales derfor rutinemessig gitt kun til pasienter som har tolerert sorafenib, og ikke til TKI-naive pasienter. Vår erfaring er at regorafenib også kan tolereres av pasienter med tidligere uttalte bivirkninger av sorafenib, og en mulighet er å starte med halv dose av anbefalte startdose og titrere opp doseringen ved god toleranse, slik det er vist at man kan gjøre ved behandling av regorafenib i kolorektalcancer (16). RESORCE-studien fant en overlevelsesgevinst på 2,8 måneder, og 2-års overlevelsesgevinst >10 %, hos pasienter som fikk andre-linjes regorafenib sammenlignet med placebo, med en ESMO-MCBS skår på 4, dvs «substansiell nytte» (17).
Tilsvarende viste CELESTIAL-studien en gevinst på 2,2 måneder ved bruk av cabozantinib sammenlignet med placebo, med ESMO-MCBS skår på 3 (dvs «moderat nytte»). Størst gevinst var det i subgruppen som fikk behandlingen i andre (og ikke tredje) linje, med median overlevelsesgevinst på 4,1 måneder for disse pasientene sammenlignet med placebo. En senere analyse viste at overlevelsesgevinsten med cabozantinib var uavhengig av initialt nivå av alfaføtoprotein (AFP), med 3,6 måneders gevinst ved AFP < 400 ng/mL og 3,3 måneders gevinst ved AFP ≥ 400 ng/mL. AFP-respons ved 8 uker ble rapportert som en uavhengig prediktor for totaloverlevelse i denne studien (18). Cabozantinib er til nå ikke metodevurdert i Norge (Figur 2).
Figur 2: Status for godkjenning av systembehandling ved hepatocellulært karsinom. Godkjente legemidler i første linje er angitt med grønt, og i andre linje med gult. Flere alternativer anbefalt av NCCN og ESMO er ikke tilgjengelige i Norge. NCCN, National Comprehensive Cancer Network. ESMO, European Society for Medical Oncology. CP, Child-Pugh skår. HCC, hepatocellulært karsinom. AFP, alfaføtoprotein. EMA, European Medicines Agency. FDA, U.S. Food and Drug Administration.
Både regorafenib og cabozantinib viste økt toksisitet sammenlignet med placebo. Men de vanlige TKI-relaterte bivirkningene i form av fatigue, diaré, hånd-fot-syndrom, kvalme, oppkast, nedsatt appetitt, hypertensjon og vekttap kan ofte håndteres, og varierer blant tyrosinkinasehemmerne (19), så vi trenger flere gode alternativer.
Den tredje proteinkinasehemmeren, ramucirumab, virker ved å blokkere vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF)-reseptor 2. Legemiddelet ble gitt som andre eller tredje linjes behandling i REACH-2-studien til pasienter som tidligere hadde fått behandling med sorafenib, og var begrenset til pasienter med AFP ≥ 400 ng/mL fordi post-hoc-analyse fra en tidligere studie tydet på at denne gruppen ville ha best respons på ramucirumab. REACH- 2-studien fant noe skuffende at gevinsten i totaloverlevelse var bare 1,2 måneder med ramucirumab sammenlignet med placebo hos pasienter med høy AFP behandlet med ramucirumab, men behandlingen så ut til å gi mindre hånd-fot-syndrom og anbefales av ESMO som et alternativ i andre linje ved høy AFP.
Frem til i fjor så vi få responser på onkologisk behandling av leverkreft. Dette bildet endret seg med IMbrave150-studien, en global fase III-studie der atezolizumab (atezo) ble gitt i kombinasjon med bevacizumab (bev) ved leverkreft til 336 pasienter i god allmenntilstand og med bevart leverfunksjon (20). Med denne behandlingen var median overlevelse 19,2 måneder, mot 13,4 måneder i kontrollgruppen som fikk sorafenib, en forskjell på et halvt år(!) (HR = 0,66 [0,52-0,85], p=0.0009). I immunterapi-armen hadde hele 30% respons hvorav 8% hadde komplett respons, mot henholdsvis 14% og 0,5% i sorafenibarmen. Behandlingen ble godt tolerert og ble gitt median 8,4 (atezo) og 7,0 (bev) måneder i immunterapi-armen, mens sorafenib ble gitt median 2,8 måneder (21). Immunterapi reduserte risiko for forverring på alle prespesifiserte pasientutfallsmål (EORTC QLQ-C30; med HR 0,57 for tap av appetitt [0,40- 0,81], 0,23 for diaré [0,16-0,34], 0,61 for fatigue [0,46-0,81] og 0,46 for smerter [0,34-0,62] (22). I motsetning til det man ser ved tradisjonell cellegift, viste altså denne studien at livskvaliteten ble bedre i tillegg til at levetiden økte. For første gang fikk en systembehandling mot HCC toppskåren for ESMO-MCBS på 5.
Behandlingen med atezo+bev fikk FDA-godkjenning 29. mai 2020 og EMA-godkjenning 2. november samme år, og allerede 15. februar året etter besluttet Beslutningsforum at immunterapi kunne innføres for norske pasienter med leverkreft. Vi feiret denne dagen med bløtkake på vår avdeling, og en måned senere ga vi vår første pasient denne behandlingen [Figur 3].
Figur 3: Første pasient som fikk atezolizumab + bevacizumab mot leverkreft ved vår klinikk, her sammen med kreftsykepleier like etter at kuren hadde gått inn (foto: Arne Westgaard, publisert med samtykke fra pårørende).
Innføringen av immunterapi ved HCC er nærmest et glansbilde tatt i betraktning de mange etterlengtede behandlinger som kommer sent eller aldri til Norge. Veien til ny, mer effektiv behandling er å delta i studier av nye medikamenter og behandlingskombinasjoner, og vi har selv bidratt i en lang rekke av de store studiene, for eksempel i utprøvningen av immunterapi i form av pembrolizumab (en PD-1-hemmer) i andre linje etter sorafenib (23), samt i den nylig avsluttede studien av samme medikament i adjuvant setting (24).
Vi har rekruttert godt særlig på grunn av det tette samarbeidet med gastrokirurger «sentralisert» gjennom våre ukentlige MDTlevermøter på Rikshospitalet. Takket være den gode rekrutteringen og det gode ryktet det har gitt oss, med det til følge at vi har fått tatt del i enda flere studier, har mange pasienter fått delta i utprøvningen av nye behandlinger mot HCC til tross for at det i utgangspunktet er kostbart å drive studier i et lite land som Norge.
Studier med målrettede behandlinger mot leverkreft kommer nå nærmest på løpende bånd, men behandlingen er sjelden så målrettet som man skulle tro, og nyere behandlinger bør nettopp prøves ut i kliniske studier. Dessverre får ikke alle leverkreftpasienter ta del i slike, og noen dør i påvente av at lovende behandling blir tilgjengelig, mens andre betaler dyrt for å få den privat. Tilbakeholdenhet og sunn skepsis kan likevel være på sin plass, inntil man har mer erfaring med hvordan ny behandling bør tas i bruk. Figur 2 viser FDA-godkjente legemidler anbefalt av NCCN til systembehandling av HCC, sammenlignet med europeiske anbefalinger og status for godkjenning av bruken i Norge. Som det fremgår av figuren, har Norge en nokså restriktiv innføringspraksis for nye legemidler innen HCC.
I påvente av at myndighetene skulle godkjenne atezo+beva ved HCC, berøvet vi en ung, livskraftig mann uten annen sykdom enn HBV-betinget HCC livskvaliteten i hans siste levemåneder ved å gi ham sorafenib uten effekt, og han progredierte og døde kort tid innen han rakk å få immunterapi som både han og kona kjempet hardt for at han skulle få. En annen pasient, med betydelig mer komorbiditet (bl.a. diabetes), rakk også å få merke bivirkningene av sorafenib (figur 4) i ventetiden på myndighetsgodkjenning for atezo+bev. En utfordring ved innføring av ny førstelinjes behandling er at pasienter kan måtte starte annen behandling i påvente av offentlig godkjenning, eller har sykdom utenfor inklusjonskriteriene i studien som lå til grunn for godkjenningen. Vi valgte å gi vår første pasient atezo+bev selv om han hadde fått sorafenib på forhånd, siden han allerede i løpet av bare 1-2 uker fikk uttalt hånd-fot-syndrom, diaré, fatigue og dysartri av sorafenib, og avbrøt etter bare 19 dagers behandling og før evaluering av behandlingseffekt var mulig. To måneder senere hadde myndighetene godkjent atezo+bev og han kommet seg av bivirkningene av sorafenib. Ny CT viste nå lett progresjon, og han var sterkt behandlingsmotivert.
Figur 4: Hånd-fot-syndrom to uker etter oppstart (venstre) og fire uker etter seponering (høyre) av sorafenib (foto tatt av pårørende og publisert med samtykke).
Retrospektive data fra uselektert klinisk praksis gir støtte for at atezo+bev kan gis trygt og med effekt også etter at TKI er forsøkt (25-27). Ved nyremedisinsk og kardioonkologisk kontroll ble det ikke funnet kontraindikasjoner, og han fikk dermed atezo+bev primært uten komplikasjoner, til sammen tre kurer, og rapporterte selv at behandlingen gjorde ham godt og var uten bivirkninger. Imidlertid ble han etter tredje kur lagt inn på lokalsykehus med pneumonitt antatt utløst av immunterapi. Han ble behandlet med høydose prednisolon og ble initialt mye bedre, men pga tilkommet segmental portvenetrombose og behandling med lavmolekylært heparin med påfølgende hemoptyse, fallerte og døde han 11 uker etter oppstart immunterapi. Ved første evaluering (umiddelbart etter tre kurer) hadde det vært progresjon av kreftsykdommen, men uten at man da kunne utelukke pseudoprogresjon, og fra vårt ståsted er det uvisst om han døde av kreftsykdommen, behandlingen eller underliggende komorbiditet.
Før behandlingsstart var allmenntilstanden god, med funksjonsnivå nedsatt svarende til ECOG 2, men da på grunn av komorbiditet heller enn leversykdom. Han hadde radiologisk utbredt, multifokal HCC (på bakgrunn av cirrhose etter gjennomgått hepatitt C) og AFP > 100.000 kU/L. ALBI-skår var 1, og Child-Pugh (CP) var B7. Sykdomsstadium var svarende til BCLC-B. Han hadde kronisk nyresykdom stadium 3 på diabetisk grunnlag, og fra tidligere betydelig koronar komorbiditet, dog uten aktiv koronarsykdom, men med moderat systolisk hypertensjon (systolisk blodtrykk på 170) tross optimal blodtrykksbehandling før oppstart immunterapi.
I IMbrave150-studien var CP B og hypertensjon eksklusjonskriterier, men metodevurderingen til grunn for norsk godkjenning tok høyde for at det i klinisk praksis ville skje en viss indikasjonsglidning (f.eks. fra CP A til CP B) dersom klinisk praksis viste at det var trygt (28). Dårlig funksjonsstatus (ECOG ≥ 2) og leverfunksjon (ALBI ≥ 1) kan være uavhengige prediktorer for dårlig overlevelse ved behandling med atezo+bev (27), og i slike tilfeller bør man tenke seg godt om før man starter denne behandlingen. Det er også vesentlig at man er oppmerksom på mulighetene for immunterapirelaterte bivirkninger og iverksetter tiltak deretter (29). Så langt har vi sett bivirkninger i form av immunterapiutløst pneumonitt (n=1), nefritt (n=1), kolitt (n=1) og alvorlig blødning (n=2; en intracerebral og en øsofageal variceblødning). Dette er et relativt høyt antall gitt de få kurene vi har gitt til nå (Figur 5) sammenlignet med rapporterte data i IMbrave150-studien, men er i overensstemmelse med nevnte rapporter fra klinisk uselektert praksis hvor det oftere var dårligere funksjonsnivå og leverfunksjon, og mer komorbiditet enn i IMbrave-studien.
Figur 5: Antall kurer med atezo+bev gitt til nå ved Oslo universitetssykehus mot leverkreft (n=56).
En annen utfordring er at noen pasienter kan måtte begynne med atezo i monoterapi for eksempel i påvente av gastromedisinsk optimalisering ved portal hypertensjon (se *kommentar om optimalisering i Figur 1) (30), med intensjon om å legge til bev senere. Strategien er analog med at kombinasjonsbehandling med fluorouracil, leukovoriin, irinotekan og oksaliplatin (FOLFIRINOX) ved pancreascancer ofte begynner uten irinotekan (i form av FLOX-kur) hvis man er usikker på toleransen eller man ennå ikke har fått anlagt veneport. Vi har så langt i tre tilfeller startet med atezo i monoterapi. Praksisen støttes av at pasienter i IMbrave150-studien kontinuerte atezo i monoterapi ved bivirkninger mot bev og at tillegg av anti-VEGF kan overkomme resistens mot påbegynt sjekkpunkthemmer i monoterapi (31). Det bemerkes at sistnevnte studie benyttet sjekkpunkthemmeren nivolumab, som i en nylig fase-III-studie, CheckMate 459 (32), ikke viste signifikant bedre effekt enn sorafenib (median overlevelse 16,4 versus 14,7 måneder, p=0,075). Atezo i monoterapi er så langt ikke testet i randomiserte fase II-/ III-studier ved HCC. Selv om FDA har godkjent behandling med sjekkpunkthemmere i monoterapi og NCCN anbefaler det i visse tilfeller, har ESMO avvist det til nå, og heller ikke vi finner holdepunkter for å anbefale det brukt rutinemessig med de legemidlene som hittil er godkjent i Norge for HCC.
Nytt av året er resultatene fra HIMALAYA-studien (33). I denne globale fase III-studien som inkluderte 1171 pasienter med avansert HCC uten tidligere systembehandling, fikk 393 pasienter dobbel sjekkpunkthemming, med tremelimumab rettet mot cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4, CTLA-4, i kombinasjon med durvalumab rettet mot programmert celledød-ligand-1, PD-L1). Durvalumab blokkerer altså samme immunologiske sjekkpunkt som atezolizumab (bindingen mellom PD-1 og PDL1) og aktiverer med det T-celler som har bundet seg til kreftceller. Tremelimumab bidrar ved å blokkere en annen viktig «brems» for slik T-celleaktivering (via CTLA-4) (34), men kan gi økte immunterapi-relaterte bivirkninger.
Primært endepunkt var totaloverlevelse for dobbel sjekkpunkthemming sammenlignet med pasienter som fikk sorafenib (n=389). Dobbel sjekkpunkthemming viste i denne studien signifikant bedre totaloverlevelse sammenlignet med sorafenib, men ble dårligere tolerert. Studien hadde også en separat arm der pasientene fikk monoterapi med sjekkpunkthemmeren durvalumab (n=389). Sekundært endepunkt var totaloverlevelse («noninferiority» og «superiority») for durvalumab versus sorafenib. Median totaloverlevelse var 16,4 måneder med dobbelt sjekkpunkthemming (en enkeltdose tremelimumab kombinert med durvalumab hver fjerde uke) mot 16,6 måneder med durvalumab i monoterapi og 13,8 måneder med sorafenib. Totaloverlevelse for durvalumab i monoterapi var «non-inferior» sammenlignet sorafenib og bedre tolerert enn begge disse to andre behandlingsregimene. Behandlingsrelaterte grad 3/4-bivirkninger var 37,1 % med durvalumab versus 50,5 % med dobbel sjekkpunkthemming og 52,4 % med sorafenib. Progresjonsfri overlevelse var lik mellom gruppene.
Durvalumab viste altså samme effekt, og færre bivirkninger, sammenlignet med sorafenib i første linje, mens tillegg av tremelimumab ga økt toksisitet og samme median totaloverlevelse som durvalumab. Durvalumab er i Norge godkjent for bruk ved lungekreft (Figur 2), og i august sendte Statens legemiddelverk inn forslag om at durvalumab+tremelimumab skal metodevurderes (35). Forslaget er åpent for innspill, og vi håper at durvalumab i monoterapi blir løftet frem som et godkjent alternativt, og at godkjenningsprosessen går like raskt som den gjorde for atezo+bev, slik at vi snart får et tolerabelt alternativ til TKI i første linje når kombinasjonsbehandlingen atezo+bev er kontraindisert.
Det finnes også situasjoner der man ønsker å unngå immunterapi, for eksempel ved kontraindikasjon mot bevacizumab, eller hos transplanterte. Figur 6 viser vår anbefalte strategi anno 2022 for systembehandling ved HCC med utgangspunkt i godkjent behandling (Figur 1), samtidig som den angir pågående studier og viser hvordan systembehandling kan kombineres med lokalbehandling for å forsterke effekten. Lenvatinib eller sorafenib kan gi langvarig stabil sykdom og er gode alternativer for pasienter som tolererer det godt, men gir objektive responser. En nylig publisert kinesisk fase III-studie, LAUNCH-studien (36), har imidlertid vist at lenvatinib kan kombineres med transarteriell kjemoablasjon (TACE) for å oppnå bedre respons enn med TKI alene (54 % versus 25 %, p<0,001). Pasientene som fikk denne kombinasjonen hadde median 10,6 måneder progresjonsfri overlevelse versus 6,4 måneder for pasienter som fikk kun lenvatinib. Totaloverlevelse var signifikant lengre (17,8 versus 11,5 måneder) med kombinasjonsbehandlingen, og det viser igjen viktigheten av tett samspill mellom ulike fagdisipliner for best mulig håndtering av HCC.
Figur 6: Systembehandling ved leverkreft anno 2022. Figuren bygger på figur 1, med tillegg av kombinasjonen lenvatinib + TACE og aktuelle studier i første og andre linje. Ved residiv etter levertransplantasjon anses ikke immunterapi som absolutt kontraindisert, men gir høyere risiko for rejeksjon og kan gi mindre respons, og alternativer bør vurderes. Ved god allmenntilstand og bevart leverfunksjon bør behandling i andre linje vurderes, med en av de tilgjengelige behandlingene, siden det kan gi betydelig lengre sykdomskontroll enn ved kun én linjes behandling (også anbefalt av NCCN og ESMO). Eventuelt vurderes (off-label) behandling utenom godkjent indikasjon, fortrinnsvis da i studie. Et nasjonalt handlingsprogram for leverkreft er under utarbeidelse, og anbefalingene vil kunne avvike fra figuren, som i øyeblikket viser artikkelforfatternes foretrukne behandlingsstrategi. Adjuvant systembehandling gis per i dag ikke rutiinemessig (og er derfor ikke vist i figuren). PS, performance status (funksjonsgrad). CP, Child-Pugh-klassifisering. TACE, transarteriell kjemoembolisering.
OUS deltar nå i en annen fase III-studie, som vurderer sikkerhet og effekt av å legge til immunterapi (i form av pembrolizumab) sammen med TACE og lenvatinib («LEAP 012») (37). Vi håper dette kan gi enda bedre responser og forventer at behandlingen vil tolereres godt. Aktuelle pasienter kan henvises fra hele landet direkte til levermøtet på Rikshospitalet, hvor radiolog, gastroenterolog, kirurg og onkolog sammen vurderer henvisningene. I annen linje, når pasienten ikke har etablerte behandlingsalternativer, anbefaler vi at pasienter med godt funksjonsnivå og bevart leverfunksjon henvises til IMPRESS-Norway eller OFF-label study, som begge drives med utgangspunkt i utprøvningsenheten ved Radiumhospitalet. En oversikt over pågående studier og henvisningsrutiner finner man på deres nettsider (38). Og igjen minnes om viktigheten av å behandle underliggende leversykdom og optimalisere leverfunksjon, siden god gastromedisinsk håndtering er vel så viktig som tilgang til nye kreftlegemidler.
