Pål-Dag Line
Tekst: Pål-Dag Line, Morten Hagness og Svein Dueland. Avdeling for transplantasjonsmedisin og Avdeling for kreftbehandling,
Kreft-, kirurgi- og transplantasjonsklinikken, OUS-Rikshospitalet.
Kreft står for ca. 14 % av levertransplantasjonene i Europa. Resultatene etter levertransplantasjon for hepatocellulært karsinom (HCC) var generelt dårlige inntil man utviklet Milan-kriteriene på 1990-tallet. Dette var robuste seleksjonskriterier som medførte at HCC fikk betydelig bedret overlevelse og ble en av de vanligste indikasjonene for levertransplantasjon. Kolorektale levermetastaser har siden 1990-tallet blitt oppfattet som kontraindikasjon mot levertransplantasjon. Resultatene fra nye norske studier på ikke- resektable kolorektale levermetastaser indikerer imidlertid at levertransplantasjon for denne pasientgruppen ikke bare er trygt, men også gir bedre totaloverlevelse enn annen onkologisk behandling.
5-årsoverlevelse etter levertransplantasjon for ikke-maligne årsaker ligger i størrelsesorden 70-80 %. Donorlevere er en begrenset ressurs, og det særegne for levertransplantasjon som behandlingsform for kreft er at man både må selektere pasienter som har nytte av inngrepet onkologisk og samtidig sikre at donororganene blir benyttet på en best mulig måte. I Norge har en tradisjonelt god tilgang på donorlevere gjort at man har kunnet utvide kriteriene for levertransplantasjon for HCC samt utforske muligheten
for levertransplantasjon for andre typer malignitet i lever, som kolorektale levermetastaser.
De fleste pasienter med HCC har kronisk leversykdom. Oftest er det levercirrhose med bakgrunn i virushepatitt, men alle kroniske leversykdommer disponerer for utvikling av HCC. På grunn av samtidig kronisk leversykdom er det relativt få pasienter som egner seg for reseksjonskirurgi. Levertransplantasjoner har vist seg å være den beste behandlingen for hepatocellulær cancer i tidlig stadium der man ikke kan behandle med leverreseksjon. Det er imidlertid et stort misforhold mellom antallet pasienter som kan ha nytte av levertransplantasjon, og antallet tilgjengelige levergraft. Etter at transplantasjon ble et reelt behandlingstilbud, ble mange transplantasjoner foretatt på HCC-pasienter uten vel definerte seleksjonskriterier, og dette ledet til høy residivrate og lav langtidsoverlevelse. I 1996 publiserte Mazzaferro og medarbeidere fra Milano en epokegjørende studie som viste at man kunne oppnå svært god overlevelse og lav residivrate hos pasienter med tumormengde begrenset til enten en enkelt svulst med maksimal diameter 5 cm eller inntil 3 svulster med diameter opptil 3 cm. Målet var å finne kriterier som kunne selektere HCC-pasienter for transplantasjon som kunne gi en overlevelsesrate som var sammenlignbar med resultatene av transplantasjon for ikke-malign leversykdom. Disse kriteriene er senere kalt Milan-kriteriene, og validiteten er reprodusert og bekreftet i tallrike studier i ulike populasjoner. Dette illustrerer tydelig at seleksjon er nødvendig for å oppnå tilfredsstillende resultater ved levertransplantasjon for HCC.
Transplantasjon skal bare tilbys pasienter som ikke har mulighet for potensielt kurativ reseksjon. Risiko for residiv etter transplantasjon og dermed kort overlevelse er relatert til tumorsykdommens stadium og biologi, og aggressiv tumorsykdom er nær korrelert med hvorvidt det histologisk foreligger mikrovaskulær tumorinvasjon ved endelig postoperativ histologi, og det finnes dessverre ikke presise metoder for å påvise dette preoperativt. Antall tumorer og diameter er i denne sammenheng surrogatmarkører for mikrovaskulær invasjon, dvs. at risikoen øker med tumorstørrelse og antall. Analogt til dette er nivå av alfaføtoprotein (AFP) også relatert til sykdomsstadium. Serumnivå over 400 ng/mL er assosiert med aggressiv tumor og/eller fremskreden sykdom.
Figur 1: Pasientoverlevelse etter levertransplantasjon i Oslo. Over 50 % av pasientene ble transplantert utenfor Milan-kriteriene.
Tilgangen på organer vil generelt påvirke pasientseleksjon og indikasjonsstilling. Flertallet av verdens transplantasjonssentre har så lange ventetider og høy dødelighet på ventelistene at man må bruke relativt strenge morfologiske grenser basert på radiologi, slik som Milan-kriteriene, i seleksjon til transplantasjon.
I Norge har vi generelt lav insidens av de fleste leversykdommer, relativt sett høy donasjonsrate, korte ventetider og lav mortalitet på ventelisten for levertransplantasjon. Dette gjør det forsvarlig å akseptere pasienter utenfor Milan-kriteriene til transplantasjon. Forutsetningen er at dette ikke fører til at andre pasienter som venter på organer, får uakseptabel lang ventetid eller blir avskåret fra tilbud om transplantasjon. Ved OUS-Rikshospitalet har vi på denne bakgrunn hatt anledning til å prioritere flere pasienter til levertransplantasjon enn andre sentre og «Oslo-kriteriene» som brukes i seleksjon, reflekterer en forventet overlevelse ved transplantasjon på minst 55-60 % (Figur 1):
I 2014 var HCC den hyppigste indikasjonen for levertransplantasjon. Det er viktig å være klar over at Oslo-kriteriene er betinget i den donasjonsrate og epidemiologiske situasjon vi har i landet.
Omlag halvparten av pasienter med kolorektalkreft utvikler levermetastaser. Kirurgisk fjerning av levermetastasene er den eneste muligheten for helbredelse av disse pasientene. 5-års totaloverlevelse for pasienter hvor metastasene ikke lar seg fjerne er i beste fall på rundt ca. 12 % etter start av 1. linje kjemoterapi. Det primære målet for behandling av kolorektale levermetastaser er derfor å få flest mulig pasienter i posisjon hvor man kirurgisk kan fjerne metastasene. De siste 10 årene har man utviklet flere metoder for å øke andelen av resektable pasienter, inklusive nedgradering av metastaser, to-stegsprosedyrer, portvenembolisering og ALLPS (Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy). Man har økt antallet resektable pasienter fra under 10 % til over 20 % og samtidig økt 5-årsoverlevelsen fra 30 % til 38 %. Imidlertid vil fortsatt det store flertallet av pasientene være ikke-resektable og dermed uten mulighet for kurasjon. Konseptuelt er levertransplantasjon en attraktiv behandlingsmodalitet for disse pasientene – man oppnår en komplett R0-reseksjon og trenger ikke å ta hensyn til anatomisk vanskelig beliggende metastaser. Kolorektale metastaser har imidlertid vært oppfattet som en kontraindikasjon for levertransplantasjon de siste 20 årene.
Levertransplantasjon for kolorektale levermetastaser var ikke uvanlig i den første fasen av transplantasjonshistorien. Av de syv første levertransplantasjonene gjennomført i 1963/64 ble to utført for kolorektale metastaser. I det europeiske levertransplantasjonsregisteret er det identifisert 50 pasienter som ble transplantert for denne indikasjonen før 1995, 5-årsoverlevelsen var 18 %. Det ble gjort to viktige erfaringer fra denne tiden. Den ene var at enkelte pasienter levde i lang tid etter inngrepet. Den andre var at dødeligheten i forbindelse med selve inngrepet var høy. Mellom en tredel og halvparten av pasientene døde av transplantasjonstekniske årsaker og ikke av kreft.
Siden de tidlige erfaringene med levertransplantasjon for kolorektale metastaser på 1980- og 90-tallet har overlevelsen etter levertransplantasjon økt med 20-30 %, behandling og diagnostikk av kolorektal kreft og metastaser har forbedret seg betydelig og i tillegg har man innført immunsuppressiva som er virksomme mot kreft. Man kunne derfor forvente at totaloverlevelsen etter levertransplantasjon for kolorektale levermetastaser ville øke betraktelig siden de tidlige erfaringene. På denne bakgrunn ble SECA-studien startet opp på Rikshospitalet i 2006. Dette var en pilotstudie for pasienter med ikke-resektable kolorektale levermetastaser. Til sammen 21 pasienter ble levertransplantert i studien. Etter 27 måneders oppfølging var 5-årsoverlevelsen 60 %, seks av pasientene var døde, alle på grunn av disseminert sykdom. Sykdomsfri overlevelse var
35 % etter 1 år og hele 19 av 21 pasienter fikk tilbakefall av sykdommen, 17 av disse i form av lungemetastaser. Imidlertid var flere av de nye metastasene tilgjengelige for kirurgi og 33 % var uten kreft ved avslutning av studien. Erfaringen fra SECA-pasientene viser at lungemetastaser er nærmest universelt forekommende etter levertransplantasjonen for kolorektal kreft, men også at disse er langsomtvoksende og ofte tilgjengelige for kirurgi. Videre viste regranskning av tidligere CT-bilder at 7 av pasientene hadde manifeste metastaser i lungene allerede på transplantasjonstidspunktet, uten at dette påvirket overlevelsen negativt.
Inklusjonskriteriene i SECA-studien var vide og i prinsippet var ikke-resektabilitet eneste seleksjonskriterium. Dette gjorde at studiepopulasjonen ble heterogen med tanke på sykdomsutbredelse og tidligere metastaserettet behandling. 6 pasienter hadde blant annet progrediert på alle linjer av kjemoterapi. Antallet og størrelsen på levermetastasene var betydelig; median antall lesjoner i lever var 8 (4-40 metastaser) og median diameter av største lesjon var 4,5 cm (2,8-13 cm).
Det ble identifisert 4 faktorer som var signifikant assosiert med overlevelse: Tumorstørrelse, tid fra primærkirurgi til levertransplantasjon, CEA-nivå og progresjon på kjemoterapi på tidspunkt for transplantasjonen. Dette er etablerte faktorer kjent fra studier på leverreseksjon for kolorektale metastaser. Hos fem av de seks døde i studien var alle disse faktorene til stede. Ved gjennomgang av faktorene etter 65 måneder (19-85 mnd.) var de fremdeles signifikant assosiert med overlevelse. Dersom man ekskluder pasientene med alle 4 faktorer tilstede, var 5-årsoverlevelsen 75 % og overlevelsen ved 6 og 7 år 60 % (Figur 2).
Figur 2: Prognostiske faktorer i SECA studien etter 65 måneders oppfølging. Venstre: Kaplan-Meier-plot for pasienter med maksimal hepatisk tumordiameter over og under median 5,5 cm. Carcinoembryonic antigen (CEA) nivåer før transplantasjon mer eller mindre enn 80 µg/l. Pasienter med tid fra primærkirurgi til levertransplantasjon på mer eller mindre enn 2 år, og pasienter som har progresjon på kjemoterapi (PD) eller stabil sykdom (SD) ved tidspunkt for levertransplantasjon. Høyre: Pasienter med alle fire faktorer til stede ved tidspunkt for levertransplantasjon sammenliknet med de som har null til tre faktorer. Alle p-verdier er beregnet ved logrank-metoden.
SECA-studien var en ukontrollert pilotstudie. For å sammenlikne med tilsvarende pasienter som ble behandlet med kjemoterapi, ble det gjort en retrospektiv studie med tilsvarende pasienter fra NORDIC VII-studien. Det ble identifisert 47 pasienter med tilsvarende karakteristika som SECA-studiepopulasjonen. 5-års overlevelsen var på 9 % etter start av 1. linje kjemoterapi for NORDIC VII mot 57 % i SECA-populasjonen. For de 6 pasientene som hadde progrediert på alle linjer med kjemoterapi i SECA-studien var 5-årsoverlevelsen 41 %, for tilsvarende gruppe i NORDIC VII var overlevelsen median 5,6 måneder og alle pasientene var døde før 2 år.
I SECA 2-studien er målet er å gjennomføre pasientseleksjon for å forbedre resultatene ytterligere. I RAPID-studien benyttes en ALLPS-liknende prosedyre hvor man først fjerner en del av pasientens lever og transplanterer en dellever segment 2 og 3 i første seanse. Dette er en lever som i utgangspunktet er for liten for å unngå leversvikt hos en voksen resipient. Imidlertid gjennomgår denne leveren en rask hypertrofi, og man kan fjerne resten av pasientens egen lever etter 2-4 uker. Gevinsten er at man kan benytte en liten del av leveren til pasienter med kolorektale levermetastaser og samtidig transplantere resten av leveren til en annen mottaker på ventelisten.
Referanser
Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular karsinomas in patients with cirrhosis. N.Engl.J.Med. 334(11), 693-699 (1996).
Hagness M, Foss A, Line PD et al: Liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Ann.Surg. 257(5), 800-806 (2013).
Hagness M, Foss A, Egge TS, Dueland S: Patterns of recurrence after liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Ann.Surg.Oncol. 21(4), 1323-1329 (2014).
Dueland S, Guren TK, Hagness M et al: Chemotherapy or Liver Transplantation for Nonresectable Liver Metastases from Colorectal Cancer?
Ann.Surg. (2014).
Dueland S, Hagness M, Line PD, Guren TK, Tveit KM, Foss A: Is Liver Transplantation an Option in Colorectal Cancer Patients with Nonresectable Liver Metastases and Progression on All Lines of Standard Chemotherapy? Ann.Surg.Oncol (2014).
