Kirurgisk behandling av kolorektale levermetastaser

Tekst: Bjørn Atle Bjørnbeth og Bård I. Røsok. Seksjon for HPB-kirurgi, Kreft-, kirurgi- og transplantasjonsklinikken, OUS-Rikshospitalet.

Årlig diagnostiseres omkring 4000 nye pasienter med tykk- og endetarmskreft i Norge. Mellom 15 og 20 % har synkrone metastaser, og senere vil ytterligere 25-30 % av pasientene få diagnostisert levermetastaser. Dette utgjør mellom 1800 og 2000 pasienter i året. Kun 10-15 % av disse har tradisjonelt vært aktuelle for operativ behandling. Nye pre- og peroperative teknikker og effektiv kjemoterapi har utvidet mulighetene, og opp mot 25 % av pasientene blir i dag akseptert for metastasekirurgi. I tillegg kommer et stigende antall rereseksjoner. Det er pasienter som blir operert for residiv av sine levermetastaser. Kirurgisk behandling gir i ulike materialer rundt 50 % femårsoverlevelse, men sykdomsfri overlevelse ligger mellom 25 og 30 % (1,2).

Diagnostikk

Preoperativ bildediagnostikk innbefatter CT, MR og ultralyd med kontrast. De fleste pasienter får stilt diagnosen ved CT abdomen. Ved utredning av levermetastaser bør trefase-CT gjøres. Videre utredning bør være MR med leverspesifikt kontrastmiddel. Det er per i dag den mest sensitive undersøkelsen for påvisning av levermetastaser (3). En god CT-undersøkelse er nødvendig for operasjonsplanlegging.

Ultralyd med kontrast benyttes for å karakterisere lesjoner hvor vi er usikre på etiologien. Videre brukes det ved preoperativ planlegging av radiofrekvens ablasjonsbehandling PET-CT ved mistanke om ekstrahepatisk sykdom. Alle pasienter må få utført CT thorax og CEA-måling.

Operabilitetsvurdering, multidisiplinært møte (MDT)

Pasienter med levermetastaser skal i utgangspunktet vurderes for operasjon. Denne virksomheten er sentralisert til fem sykehus i Norge (regions-/universitetssykehus). Alle pasienter bør vurderes på et tverrfaglig behandlingsmøte (MDT). Deltakere her er radiolog, onkolog og kirurg med erfaring fra leverkirurgi. Ved synkrone metastaser er det i tillegg behov for koordinering av behandling med kolorektalkirurg for fjerning av primærtumor.

Før eventuell operasjon må tre forhold vurderes:

• En teknisk vurdering av muligheten for å få leveren tumorfri, såkalt teknisk operabilitet.
• Det må gjøres en onkologisk vurdering i forhold til antatt nytteverdi for pasienten versus belastning ved inngrepet.
• Som tredje punkt hører det med en klinisk vurdering av pasienten som omhandler generelle helsetilstand og komorbiditet. Spesialistvurderinger av lunge- og hjertefunksjon er ofte nødvendige tilleggsundersøkelser hvis pasienten har slik kjent sykdom fra tidligere.

Operasjon kan utføres hvis alt tumorvev kan fjernes i forbindelse med inngrepet alene, som ledd i en toseanses operasjon eller i kombinasjon med en ablasjonsteknikk.

Som hovedregel ønsker vi at pasienten skal ha minimum 30 % funksjonelt levervev igjen etter operasjon. Fremtidig leverrest (FLR) kan imidlertid økes ved volumekspanderende teknikker. Standardteknikken i dag er portveneembolisering, men også ALPPS (Associating Liver Partition and Portal vein Ligation for Staged hepatectomy) er en ny teknikk som gir mulighet for volumekspansjon. Denne teknikken sammenlignes nå i en pågående skandinavisk studie med portveneembolisering.

Inoperabilitetskriterier kan oppsummeres slik:

• Reseksjon vil medføre tap av mer enn 70 % av funksjonelt levervev.
• Ekstrahepatiske tumorlesjoner som ikke kan fjernes.
• Affeksjon/innvekst i begge portvenegrener.
• Affeksjon/innvekst i vena cava inferior.
• Affeksjon/innvekst i alle tre levervener.
• Andre, medisinske kontraindikasjoner mot kirurgisk behandling.

Reseksjon er en fordel, selv ved R1-reseksjon, det vil si ”kant i kant” med tumor. Sammenligning av R0 vs. R1 hos pasienter med levermetastaser som har mottatt neoadjuvant behandling viser ingen forskjell i sykdomsfri overlevelse. Man skal likevel selvsagt alltid jobbe for makroskopisk tumorfri margin.

Leverkirurgi

Leversparende reseksjoner er gullstandarden og innebærer at det gjøres forholdsvis få formelle, men et høyt antall lokale reseksjoner. Svært mange lokale reseksjoner kan utføres med laparoskopisk teknikk, og også større, formelle reseksjoner utføres nå laparoskopisk ved sykehus hvor dette er et satsingsområde (5). Robotkirurgi er så langt lite utbredt innen leverkirurgi.

Hos primært inoperable pasienter benyttes kjemoterapi for å oppnå tilbakegang av metastaseutbredelsen, såkalt neoadjuvant behandling for å oppnå «downsizing». Denne pasientgruppen har ofte mange, store eller vanskelig plasserte metastaser. Det er vanskelig å definere denne pasientgruppen presist, og det er derfor ulik praksis internasjonalt og nasjonalt hvem som tilbys neoadjuvant behandling.

Metoder for å øke leverens volum. Generelt bør pasienter ha 30 % funksjonelt levervolum igjen etter reseksjon. Ved større reseksjoner gjennomføres derfor beregning av fremtidig leverrest (FLR) på oppdatert CT preoperativt. Hvis FLR beregnes til under 30 %, er standardbehandling portveneembolisering. Denne metoden baserer seg på å ligere, eller radiologisk embolisere portvenesirkulasjonen til den delen av leveren man planlegger å resesere. Etter fire uker gjøres ny volumetri. Inntil 40 % økning av FLR kan forventes i gunstige tilfeller, og reseksjon kan gjennomføres (4). Ikke alle levre hypertroferer (tilstrekkelig), og i litteraturen angis suksessraten ved denne metoden til ca. 70 %.

En ny metode, såkalt ALPPS (Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged hepatectomy) baserer seg på det samme prinsippet som portveneembolisering, men her utføres i tillegg til deling av portvenesirkulasjonen også transeksjon av levervevet. Fordelen ved denne metoden er at FLR hypertrofierer raskere enn ved tradisjonell embolisering, trolig også kraftigere. Dette er imidlertid ikke vist i studier. Et skandinavisk studie (LIGRO) hvor OUS er med, sammenligner portveneembolisering med ALPPS og skal besvare dette spørsmålet. Inklusjon her er pasienter som har FLR under 30 % initialt og som trenger ekspansjon før reseksjon.

To-seanses kirurgi

Metoden baserer seg på at man renser høyre eller venstre leverlapp for metastaser i første operasjon. Man utfører så embolisering av gjennværende syk side for å oppnå hypertrofi av FLR. Syk side fjernes så etter oppnådd hypertrofi, vanligvis etter 4 uker.

Rereseksjon

Pasienter operert for levermetastaser er svært utsatt for residiv. Ca. 50 % får et residiv i lever. Det er vist gode langtidsresultater ved rereseksjon av levermetastaser (5). Derfor er det viktig med systematisk kontroll av denne gruppen. Fremtidige studier på risikofaktorer for tidlig residiv er viktige og vil på sikt endre behandlingsstrategien for denne pasientgruppen.

Lokale ablasjonsteknikker

Mest utbredt er radiofrekvensablasjon (RFA) som baserer seg på termisk ablasjon av metastaser.

Denne metoden benyttes alene for små metastaser sentralt plassert i lever for å unngå tap av stort levervolum ved reseksjon. Den benyttes også i kombinasjon med reseksjoner, for eksempel formell reseksjon og ablasjon av metastase i gjenværende leverlapp. Det er viktig med grundig vurdering av metastasens beliggenhet i forhold til intrahepatiske kar. Disse virker kjølende og fører til redusert varmeeffekt. Metoden har høyere forekomst av lokale residiver enn reseksjon. Overflatisk beliggende metastaser skal ikke abladeres, men reseseres.

Andre lokale ablasjonsteknikker er mikrobølge og nanokniv. Nanokniv er et interessant behandlingsalternativ da metoden kan benyttes nær inntil sentrale karstrukturer.

Karrekonstruksjon og transplantasjon

Hos selekterte pasienter kan karrekonstruksjon utføres hvis det er eneste mulighet for å utføre R0-reseksjon. Dette vil være yngre pasienter med god effekt av neoadjuvant kjemoterapi.

Det er ved Oslo universitetssykehus (OUS) utført en spennende studie (SECA) med transplantasjon av svært selekterte pasienter med kolorektale levermetastaser. Resultatene er oppsiktsvekkende gode (6).

Det er startet en ny studie (SECA II) som blant annet skal sammenligne transplantasjon og reseksjon for selekterte pasienter. Hvilken plass transplantasjon av lever skal ha for kolorektale levermetastaser er ikke avklart, og dette utføres i dag kun som del av studie etter protokoll ved OUS.

Komplikasjoner til leverreseksjon

Leverreseksjoner har utviklet seg fra å være et risikabelt inngrep med mange komplikasjoner til å være et inngrep med forholdsvis lav morbiditet og mortalitet. Det er selvsagt stor forskjell på lokale reseksjoner og større reseksjoner som inbefatter deler av leverhilus. I tillegg til vanlige kirurgiske komplikasjoner som blødning, infeksjoner og sårproblemer, er gallelekkasje den hyppigste komplikasjonen. Frekvensen ligger mellom 5 og 15 % i ulike serier (7).

Laparoskopi har trolig de samme fordelene innenfor leverkirurgi som vi ser innenfor annen kirurgi, med mindre smerter og kortere sykehusopphold for pasienter. Dette undersøkes for tiden i en randomisert studie ved OUS (COMET).

Ved større reseksjoner er leversvikt en fryktet komplikasjon. Det er krevende å behandle og har betydelig mortalitet.

Det er imidlertid viktig å være klar over at leverkirurgi generelt har lavere morbiditet og mortalitet enn kolorektalkirurgi. Dette er en viktig faktor i planlegging av behandlingen for pasienter med synkrone kolorektale levermetastaser.

Videre utvikling

Levermetastaser vil bli subklassifisert på bakgrunn av genetiske og molekylærbiologiske karakteristika. Dette vil danne utgangspunkt for en mer differensiert behandlingsstrategi for denne sykdommen.

Den optimismen vi så for 5 år siden knyttet til nye kjemoterapiregimer og antistoffer har dessverre kjølnet noe. Ikke desto mindre tyder alt på at det neste skrittet for å oppnå bedre behandlingsresultater vil ligge innenfor onkologisk behandling og persontilpasset medisin.

Det har de siste 20 årene vært mange små, men til sammen viktige framskritt innenfor kirurgisk metode ved leverkirurgi. Dette vil trolig fortsette på samme måte framover. En viktig utfordring for behandlingsmiljøene blir å utvikle enda bedre samarbeid slik at pasientene opplever en rask og ikke minst kompetent behandling for sin sykdom.

Norske retningslinjer: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm. Utgitt: 04/2010. IS-1792.

Referanser

1. Schmoll HJ, Van CE, Stein A, et al.: ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. a personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 23:2479-2516, 2012
2. Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, et al.: Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors. Clin Epidemiol 4:283-301, 2012
3. Knowles B, Welsh FKS, Rees M, et al.: Detailed liver-specific imaging prior to pre-operative chemotherapy for colorectal liver metastases reduces intra-hepatic recurrence and the need for a repeat hepatectomy. HPB 5/2012, 14(5): 298-309
4. Wicherts DA, de Haas RJ, Adam R: Bringing unresectable liver disease to resection with curative intent. Eur J Surg Oncol 33 Suppl 2:S42-S51, 2007
5. Kazaryan AM, Marangos IP, Røsok BI, Rosseland AR, Villanger O, Fosse E, Mathisen O, Edwin B. Laparoscopic resection of colorectal liver metastases: surgical and oncologic longterm outcome. Ann Surg. 2010 Dec;252(6):1005-12
6. Nordlinger B, Vaillant JC, Guiguet M, et al.: Survival benefit of repeat liver resections for recurrent colorectal metastases: 143 cases. Association Francaise de Chirurgie. J Clin Oncol 12:1491-1496, 1994
7. Hagness M, Foss A, Line PD, Dueland S, et al.: Liver Transplantation for Nonresectable Liver Metastases From Colorectal Cancer. Annals of Surgery: May 2013 – Volume 257 – Issue 5 – p 800–806