Kirurgisk behandling av ikke-kolorektale og ikke-nevroendokrine levermetastaser

Kristoffer-Watten-Brudvik

Kristoffer Watten Brudvik

Tekst: Kristoffer Watten Brudvik (krbrud@ous-hf.no), Bjørn Atle Bjørnbeth og Kristoffer Lassen.
Seksjon for HPB-kirurgi, Kreft-, kirurgi- og transplantasjonsklinikken, OUS-Rikshospitalet.

Levermetastaser har tradisjonelt vært ansett som tegn på at kreftsykdom ikke er kurabel og at kirurgi ikke er indisert. Fra behandlingen av kolorektale levermetastaser de siste tre tiårene har vi lært at dette ikke alltid er tilfelle.

Introduksjon

Tryggere leverkirurgi, nye kirurgiske strategier1 og bedre onkologisk sykdomskontroll kan rettferdiggjøre en revurdering av gevinsten av leverreseksjon hos pasienter med ikke-kolorektale levermetastaser. Holdninger til reseksjon av ikke-kolorektale levermetastaser stammer ofte fra en tid før onkokirurgiske prinsipper var innført.2 I dette ligger at behandlingen planlegges multidisiplinært med det formål å bedre forstå den underliggende tumorbiologien og dermed velge riktig modalitet på riktig tidspunkt i behandlingsalgoritmen. En tilstrekkelig observasjonstid (biologisk test-of-time) samt responsevaluering av kjemoterapi er helt sentralt for seleksjon av pasienter til omfattende kirurgi. En onkokirurgisk tilnærming står i dag sentralt i behandlingen av pasienter med kolorektale metastaser og prinsipielt er det sannsynligvis ingen grunn til at denne tilnærmingen ikke kan appliseres til ikke-kolorektale levermetastaser.2, 3 I denne oversikten oppsummerer vi relevant litteratur om den kirurgiske behandlingen av utvalgte ikke-kolorektale levermetastaser.

Metode

En søkestreng ble sammensatt for PubMed og brukt for systematisk å identifisere artikler som kunne omhandle reseksjon av ikke-kolorektale levermetastaser. Artiklene ble gjennomgått uten systematiske kriterier, og de av mest sentral interesse brukt for å belyse reseksjon av levermetastaser fra noen utvalgte
primære krefttyper.

Oppsummering av litteratur

Antallet artikler som ble returnert av et systematisk søk og som kunne omhandle reseksjon av ikke-kolorektale levermetastaser steg jevnt fra ca. 200 i perioden 1991-1995 til ca. 900 i perioden i perioden 2011-2015 (Figur 1). Basert på en ikke-systematisk gjennomgang er det kun en liten andel av disse som representerer originalartikler med kirurgiske og onkologiske resultater. Dette står i samsvar med en nylig oversiktsartikkel av Fitzgerald et al.4 Studiene er gjennomgående begrenset av få inkluderte pasienter, retrospektiv datainnsamling og mangel på ikke-opererte kontrollgrupper. På den annen side ville det være en uriktig forenkling å slå sammen alle ikke-kolorektale levermetastaser i én gruppe. Vi fokuserer i denne oversikten på reseksjon av levermetastaser fra de primære krefttyper hvor vi oppfatter at datagrunnlaget er størst. Dette er adenokarsinom i bryst, ventrikkel og øsofagus, nyrecellekarsinom, melanom og sarkom.

brudvikFig1

Figur 1: En søkestreng ble konstruert for å identifisere artikler som kunne omhandle reseksjon av ikke-kolorektale levermetastaser. Et systematisk søkt ble foretatt for å avdekke artikler publisert i de angitte tidsintervallene.

Reseksjon av levermetastaser fra brystcancer

Bein og lunge er predileksjonssteder for metastaser fra brystcancer, men metastaser diagnostiseres ofte multiple steder. Levermetastaser alene er rapportert å forekomme hos 1 til 8 %, men behandlingen ansees som palliativ med forventet median overlevelse mellom 3 og 16 måneder.5-7 Det er kun få studier som har publisert overlevelse etter reseksjon av levermetastaser med kurativt siktemål. I disse studiene, hvor en må anta at inkluderte pasienter er høyselekterte (ikke ekstrahepatiske metastaser eller resektable ekstrahepatiske metastaser hvor all sykdom er stabil med eller uten kjemoterapi over tid), er medianoverlevelse rapportert mellom 30 og 70 måneder og 5-årsoverlevelse mellom 33 og 50 %.3, 8-12

Til tross for usikkerheten som er assosiert med retrospektive studier kan funnene indikere at kirurgi sammen med kjemoterapi kan ha en gevinst hos utvalgte pasienter. Det har vært vanlig å benytte kombinasjoner av kjemoterapi (doxorubicin), hormonterapi (tamoxifen), og biologiske antistoff (trastuzumab).13 Forbedret onkologisk kontroll kan i fremtiden øke antallet pasienter som kan være kandidater for reseksjon av levermetastaser.

Fra behandlingen av kolorektale levermetastaser har vi lært at dersom andre- og tredjegangs leverreseksjon er teknisk mulig og synes onkologisk hensiktsmessig, kan en forvente samme overlevelse som etter første leverreseksjon. En fransk gruppe publiserte nylig en studie som sammenliknet overlevelsen etter andregangs reseksjon av levermetastaser fra brystkreft (19 pasienter) med overlevelse etter førstegangs leverreseksjon (120 pasienter).13 Overlevelsen var den samme, noe som indikerer at residiv etter leverreseksjon ikke er en kontraindikasjon for re-reseksjon dersom pasienten ellers synes å ha en onkologisk gevinst av kirurgi.

Reseksjon av levermetastaser fra melanom

Rundt 20 studier har publisert resultater etter reseksjon av levermetastaser fra melanom. Maligne melanomer med utgangspunkt i øyet metastaserer ofte til lever uten at det foreligger ekstrahepatisk sykdom, og disse pasientene har derfor vært ansett som gode kandidater for leverreseksjon.21 De kutane melanomene har oftere ekstrahepatisk sykdom og reseksjon av levermetastaser er derfor sjelden indisert. Dette tatt i betraktning er det interessant at den rapporterte 5-årsoverlevelsen etter leverreseksjon for metastatisk sykdom er ganske lik enten det er utgangspunkt i øye eller hud, henholdsvis 21 % og 22 %.22 En forklaring kan være at melanomer fra øyet ser ut til å ha mer utbredt levermetastasering, men det er trolig også et resultat av grundig utredning og utvelgelse av pasienter med begrensede og biologisk fordelaktige kutane melanomer.

Reseksjon av levermetastaser fra nyrecellecancer

Årlig insidens av nyrekreft i Norge er ca. 800. Omkring 90 % er nyrecellekarsinomer og ca. 20% metastaserer til lever.23, 24 Nyrene har systemisk venøs drenasje og synkrone ekstrahepatiske metastaser forekommer hos ca. 80 % av dem med levermetastaser. Dette reduserer trolig antallet pasienter egnet for leverreseksjon. Med moderne onkologisk behandling er median overlevelse med nyrecellecancer og levermetastaser rapportert til ca. 14 måneder.25 Siden 1997 har rundt 10 studier rapportert overlevelse etter reseksjon av levermetastaser fra nyrecellekarsinom. Samtlige er basert på små og retrospektive serier, men rapporterer jevnt over median overlevelse etter leverreseksjon på mer enn 30 måneder; som kan indikere en gevinst av kirurgi.26, 27

Tradisjonelt har ikke renalcellekarsinomene respondert på kjemoterapi, men lovende effekter er sett av tyrosinkinase reseptor hemmere.28-30 Studier har ikke kunnet vise hvorvidt leverreseksjon blir overflødig, eller tvert imot kan bidra til ytterligere overlevelsesgevinst hos pasienter som behandles med disse nye medikamentene.

Reseksjon av levermetastaser fra gastrointestinal stromal tumor (GIST) og sarkom

De fleste studier som har rapportert resultater etter leverreseksjon av metastaser fra sarkom, har vært gjort på leiomyosarkom (Figur 2). Et problem har vært muligheten til å skille leiomyosarkom med intraabdominalt utgangspunkt fra gastrointestinal stromal tumor (GIST), noe som kan ha medført feilaktige resultater.31 Nå benyttes immunhistokjemi eller PCR-basert DNA-sekvensering for å skille GIST fra intraabdominalt leiomyosarkom og studier kan rapportere isolerte resultater. I dag er dette spesielt viktig siden pasienter med GIST er kandidater for tyrosinkinasereseptorhemming (imatinib).32 Videre kan nøye utvalgte pasienter med GIST være kandidater for palliativ leverreseksjon, noe som virker lite aktuelt hos pasienter med leiomyosarkom.33 En studie rapportere nylig 5-årsoverlevelse etter reseksjon av levermetastaser fra GIST og leiomyosarkom på henholdsvis 55 % og 45 %.31

Leverreseksjon av metastaser fra andre sarkomer er sparsomt beskrevet i litteraturen. Data fra ulike typer er i tillegg slått sammen i overlevelsesanalysene, og det er derfor vanskelig å avgjøre om det finnes undergrupper med bedre prognose. Imidlertid rapporteres det om 5-årsoverlevelse på 45 % og 10-årsoverlevelse på 23 % etter leverreseksjon, som indikerer langtidsoverlevere og kan indikere gevinst av kirurgi.31

brudvikFig2

Figur 2: Teknisk operabel metastase fra leiomyosarkom i leversegment V.

Diskusjon

Hvorvidt tilstedeværelsen av levermetastaser signaliserer ikke-resektabel sykdom ved de ovennevnte primærsvulstene er fortsatt usikkert. Akkurat som litteraturen gir et skjevt bilde ved å omtale sterkt selekterte pasienter, må en anta at nettopp å kopiere denne utvelgelsen er et poeng og at kontinuerlig evaluering for hver enkelt diagnose vil være nødvendig. Relativt lang observasjonstid, resektabel eller ingen ekstrahepatisk sykdom, kontroll på primærtumor og respons på kjemoterapi vil være faktorer som spiller inn. Som oppsummering har vi foreslått et flytskjema for kirurgisk strategi for ikke-kolorektale levermetastaser (Figur 3). Hensikten med dette er ikke å lage retningslinjer, som trolig bør gjøres individuelt for hver histologisk type, men å belyse onkokirurgiske prinsipper vi mener hører med i vurderingen.

Nasjonalt er operasjonskapasitet mangelvare, og hvordan denne kapasiteten skal brukes for det som anses som eksperimentelle reseksjoner med usikker gevinst, er en debatt med flere helsepolitiske og etiske sider. Sett i lys av dette kan en drøfte om forventet gevinst av kirurgi bør være sammenlignbar eller overstige den som er forventet etter reseksjon av kolorektale levermetastaser.

brudvikFig3

Figur 3: Flytskjema for pasientseleksjon til leverreseksjon av ikke-kolorektale levermetastaser. Gevinst av kirurgi forblir kontroversiell og vil trolig i økende grad tilpasses respons av kjemoterapi i levermetastasene, primærtumor og ekstrahepatisk sykdom.

I denne artikkelen har vi fokusert på reseksjon av levermetastaser. Det foreligger litteratur som rapporterer resultater etter andre leverrettede behandlingsformer som radiofrekvensablasjon, mikroablasjon og arteriell embolisering med eller uten kjemoterapi.34, 35 Disse modalitetene ansees foreløpig som eksperimentelle og har utilstrekkelig dokumentert effekt. Dog har de generelt vært ansett som trygge, noe som kan rettferdiggjøre at deres rolle kartlegges videre.

Gevinsten av reseksjon av ikke-kolorektale levermetastaser forblir sparsomt dokumentert og kontroversiell. Ved forbedret onkologisk kontroll kan vi forvente endring av de ulike kirurgiske tilnærmingene. På den ene siden kan onkologisk respons gjøre kirurgi overflødig hos pasienter med høy risiko for residiv. På den andre siden kan kombinasjonen effektiv kjemoterapi og kirurgi gi sjanse for varig helbredelse hos de med best kjemoterapirespons. En forutsetning for disse tilnærmingene er at vi kjenner faktorene for seleksjon, som i dag kun er sparsomt belyst. Et tredje poeng er at reseksjon av metastasene fra enkelte primærcancere kan anses som adjuvant behandling til den onkologiske. Sistnevnte kan være aktuelt om levermetastaser er symptomgivende (bl.a. ved nevroendokrine svulster (NET) som ikke er belyst i denne artikkelen), blandet onkologisk respons (GIST) eller enda sjeldnere for anatomisk kontroll dersom fjerning av leversykdom er forventet å gi en overlevelsesgevinst til tross for øvrig sykdom.

Referanser

1. Brudvik KW, Bains SJ, Seeberg LT, et al. Aggressive treatment of patients with metastatic colorectal cancer increases survival: a scandinavian single-center experience. HPB Surg 2013; 2013:727095.
2. Poston GJ, Adam R, Alberts S, et al. OncoSurge: a strategy for improving resectability with curative intent in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23(28):7125-34.
3. Caralt M, Bilbao I, Cortes J, et al. Hepatic resection for liver metastases as part of the “oncosurgical” treatment of metastatic breast cancer. Ann Surg Oncol 2008; 15(10):2804-10.
4. Fitzgerald TL, Brinkley J, Banks S, et al. The benefits of liver resection for non-colorectal, non-neuroendocrine liver metastases: a systematic review. Langenbecks Arch Surg 2014; 399(8):989-1000.
5. Kennecke H, Yerushalmi R, Woods R, et al. Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J Clin Oncol 2010; 28(20):3271-7.
6. Schuetz F, Diel IJ, Pueschel M, et al. Reduced incidence of distant metastases and lower mortality in 1072 patients with breast cancer with a history of hormone replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 2007; 196(4):342.e1-9.
7. Berman AT, Thukral AD, Hwang WT, et al. Incidence and patterns of distant metastases for patients with early-stage breast cancer after breast conservation treatment. Clin Breast Cancer 2013; 13(2):88-94.
8. Adam R, Aloia T, Krissat J, et al. Is liver resection justified for patients with hepatic metastases from breast cancer? Ann Surg 2006; 244(6):897-907; discussion 907-8.
9. Hoffmann K, Franz C, Hinz U, et al. Liver resection for multimodal treatment of breast cancer metastases: identification of prognostic factors. Ann Surg Oncol 2010; 17(6):1546-54.
10. Abbott DE, Brouquet A, Mittendorf EA, et al. Resection of liver metastases from breast cancer: estrogen receptor status and response to chemotherapy before metastasectomy define outcome. Surgery 2012; 151(5):710-6.
11. Weinrich M, Weiss C, Schuld J, et al. Liver resections of isolated liver metastasis in breast cancer: results and possible prognostic factors. HPB Surg 2014; 2014:893829.
12. Polistina F, Costantin G, Febbraro A, et al. Aggressive treatment for hepatic metastases from breast cancer: results from a single center. World J Surg 2013; 37(6):1322-32.
13. Ruiz A, Castro-Benitez C, Sebagh M, et al. Repeat Hepatectomy for Breast Cancer Liver Metastases. Ann Surg Oncol 2015.
14. Ajani JA. Evolving chemotherapy for advanced gastric cancer. Oncologist 2005; 10 Suppl 3:49-58.
15. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008; 358(1):36-46.
16. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010; 376(9742):687-97.
17. Okano K, Maeba T, Ishimura K, et al. Hepatic resection for metastatic tumors from gastric cancer. Ann Surg 2002; 235(1):86-91.
18. Sakamoto Y, Ohyama S, Yamamoto J, et al. Surgical resection of liver metastases of gastric cancer: an analysis of a 17-year experience with 22 patients. Surgery 2003; 133(5):507-11.
19. Takemura N, Saiura A, Koga R, et al. Long-term outcomes after surgical resection for gastric cancer liver metastasis: an analysis of 64 macroscopically complete resections. Langenbecks Arch Surg 2012; 397(6):951-7.
20. Andreou A, Vigano L, Zimmitti G, et al. Response to preoperative chemotherapy predicts survival in patients undergoing hepatectomy for liver metastases from gastric and esophageal cancer. J Gastrointest Surg 2014; 18(11):1974-86.
21. Mariani P, Piperno-Neumann S, Servois V, et al. Surgical management of liver metastases from uveal melanoma: 16 years’ experience at the Institut Curie. Eur J Surg Oncol 2009; 35(11):1192-7.
22. Adam R, Chiche L, Aloia T, et al. Hepatic resection for noncolorectal nonendocrine liver metastases: analysis of 1,452 patients and development of a prognostic model. Ann Surg 2006; 244(4):524-35.
23. Bianchi M, Sun M, Jeldres C, et al. Distribution of metastatic sites in renal cell carcinoma: a population-based analysis. Ann Oncol 2012; 23(4):97380.
24. Weiss L, Harlos JP, Torhorst J, et al. Metastatic patterns of renal carcinoma: an analysis of 687 necropsies. J Cancer Res Clin Oncol 1988; 114(6): 605-12.
25. McKay RR, Kroeger N, Xie W, et al. Impact of bone and liver metastases on patients with renal cell carcinoma treated with targeted therapy. Eur Urol 2014; 65(3):577-84.
26. Hatzaras I, Gleisner AL, Pulitano C, et al. A multi-institution analysis of outcomes of liver-directed surgery for metastatic renal cell cancer. HPB (Oxford) 2012; 14(8):532-8.
27. Staehler MD, Kruse J, Haseke N, et al. Liver resection for metastatic disease prolongs survival in renal cell carcinoma: 12-year results from a retrospective comparative analysis. World J Urol 2010; 28(4):543-7.
28. Motzer RJ. Renal cell carcinoma: a priority malignancy for development and study of novel therapies. J Clin Oncol 2003; 21(7):1193-4.
29. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(2):125-34.
30. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(22):2271-81.
31. Brudvik KW, Patel SH, Roland CL, et al. Survival After Resection of Gastrointestinal Stromal Tumor and Sarcoma Liver Metastases in 146 Patients. J Gastrointest Surg 2015; 19(8):1476-83.
32. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003; 21(23):4342-9.
33. Barnes G, Bulusu VR, Hardwick RH, et al. A review of the surgical management of metastatic gastrointestinal stromal tumours (GISTs) on imatinib mesylate (Glivec). Int J Surg 2005; 3(3):206-12.
34. Langan RC, Ripley RT, Davis JL, et al. Liver directed therapy for renal cell carcinoma. J Cancer 2012; 3:184-90.
35. Nabil M, Gruber T, Yakoub D, et al. Repetitive transarterial chemoembolization (TACE) of liver metastases from renal cell carcinoma: local control and survival results. Eur Radiol 2008; 18(7):1456-63.

NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.webpress.no
Følg oss på: Twitter og Facebook