Kirurgisk behandling av hepatocellulært karsinom

Baard

Bård I. Røsok

Tekst: Bård I. Røsok (brosok@ous-hf.no) og Bjørn Atle Bjørnbeth. Seksjon for HPB-kirurgi, Kreft-, kirurgi- og
transplantasjonsklinikken, OUS-Rikshospitalet.

Fra september 2015 ble pasienter med mistenkt HCC besluttet å komme inn under pakkeforløpsordningen for malign sykdom. Dette innebærer en rask og ensartet håndtering av pasienter med primære maligne leversvulster. Den eneste kurative form for behandling av HCC er kirurgi, men dessverre er flertallet av nydiagnostiserte HCC-pasienter non-resektable allerede ved diagnosetidspunktet.

Bakgrunn

Med kirurgisk behandling av hepatocellulært karsinom menes i denne sammenheng enhver invasiv terapi som har som formål å fjerne eller destruere alt viabelt svulstvev i leveren. Dette inkluderer i videste forstand både intervensjonsbehandling med radiofrekvensablasjon (RFA) og mikrobølgeablasjon (microwave ablation, MWA), all reseksjonskirurgi (åpen eller laparoskopisk) samt levertransplantasjon.

I dette kapittelet omtales kun reseksjonskirurgien da intervensjonsteknikkene og transplantasjonskirurgi beskrives i egne artikler.

En utfordring i forhold til egnet kirurgisk behandling er den relativt høye residivfrekvensen man ser etter radikal reseksjonskirurgi (såkalte R0-reseksjoner). Årsaken til den høye residivraten er sannsynligvis at man ved reseksjoner kun fjerner den tumorbærende delen av leveren og ikke den underliggende inflammasjonstilstand som medvirker til svulstdannelsen.

Det er flere forhold hos den enkelte pasient som medvirker ti inoperabilitet ved HCC ettersom både pasientens generelle allmenntilstand, leverfunksjon og tumors utbredelse på diagnosetidspunktet er av avgjørende betydning.

Pasientrelaterte forhold

En korrekt klassifisering av den enkelte pasients sykdomsomfang er derfor viktig når det skal bestemmes hvilken behandling som vedkommende er best tjent med. Når det gjelder vurderinger med tanke på kirurgisk behandling, vil noen enkeltfaktorer i seg selv være kontraindikasjon mot kirurgi.

Pasienter kan være i så dårlig allmenntilstand at vedkommende ikke tåler kirurgi. Det er derfor ikke anbefalt å operere pasienter med svært dårlig funksjonsklasse (ECOG >1).

Portal hypertensjon med betydelig kollateralutvikling og varicedannelse medfører så stor fare for komplikasjoner at stor reseksjonskirurgi er uaktuelt og slike pasienter må eventuelt vurderes for transplantasjon.

Ekstrahepatisk metastasering vil også være en kontraindikasjon både for reseksjonskirurgi og transplantasjon.

Nasjonale retningslinjer

På Norsk GastroIntestinal Cancer Gruppe (NGICG)s nettside www.ngicg.no/wp/wp-content/uploads/hepatocellulaertcarcinom.pdf gis en oversikt over behandlingsanbefalinger for pasienter med HCC i Norge. Riktig terapibeslutning gis i dag etter en tverrfaglig vurdering i en multidisiplinær konferanse med onkolog, kirurg (HPB-kirurg/transplantasjonskirurg), radiolog og eventuelt hepatolog.

Ifølge NGICG-retningslinjene skal pasienter som vurderes for reseksjon, som hovedregel ha normal leverfunksjon og begrenset tumorsykdom (1 tumor inntil 5 cm i diameter, alternativt opptil 3 tumores der alle er mindre enn 3 cm i diameter). Pasienter med cirrhose eller redusert leverfunksjon av annen årsak skal vurderes for transplantasjon. I Norge er donortilgangen såpass god at transplantasjon også kan tilbys pasienter også med mild levercirrhose (Child-Pugh A), hvilket står i kontrast til de fleste land i verden der slike pasienter fremdeles ender opp med reseksjonskirurgi.

Reseksjonskirurgi

Preoperativ reseksjonsplanleggin

Vellykket reseksjonskirurgi krever i prinsippet at to krav oppfylles. For det første må det gjøres en radikal reseksjon. I tillegg må gjenværende lever ha volum og funksjon nok til å understøtte alle leverens normale funksjoner. Ved planlegging av reseksjonskirurgi må det derfor sikres at fremtidig leverrest har tilstrekkelig leverfunksjon for den enkelte pasient. Postoperativ leverfunksjon bestemmes av både størrelsen på og kvaliteten av restlever. Grad av cirrhose i henhold til Child-Pughs kriterier er en god indikasjon på dette, men de andre systemene kan også benyttes. Ved moderat cirrhose (Child-Pugh A) bør man tilstrebe en estimert fremtidig restlever på 40 %.

Portveneokklusjon

Dersom fremtidig restlever estimeres til mindre enn 40 % av det totale levervolum bør det gjennomføres volumekspanderende behandling. Dette kan gjøres på to måter, som anført i annen artikkel i dette tidsskriftet. Prinsippet går ut på å at man deler eller okkluderer portvenen til den delen av leveren som skal opereres ut for å forsøke å oppnå en kompensatorisk hypertrofi av den delen av leveren som skal stå igjen etter reseksjonskirurgi. Metoden har også en biologisk seleksjonsfunksjon for å vurdere pasientenes egnethet for å kunne gjennomgå større leverreseksjoner ettersom personer med nedsatt evne til leverregenerasjon kan detekteres ved inadekvat hypertrofi. Pasienter med dårlig kompensatorisk regenerasjon er definitivt dårlig egnet for betydelig reseksjonskirurgi.

Screen Shot 2015-10-21 at 13.20.35

Reseksjonsmarginer

Den ideelle reseksjonskandidat er en pasient med singel tumor i en ellers frisk lever. Slike pasienter er imidlertid relativt sjeldne og reseksjonsvurdering av HCC-pasienter skiller seg derfor på mange måter fra pasienter som for eksempel vurderes for reseksjonskirurgi for levermetastaser. Intrahepatisk metastasering av HCC antas i hovedsak å være hematogent betinget og karinfiltrasjon (både mikro- og makroskopisk) er derfor forbundet med høy forekomst av residiv.

Formålet med anatomiske reseksjoner er å fjerne hele området som suppleres av det aktuelle portvenesystemet, og også å få med eventuelle peritumorale mikrometastaser eller andre nærliggende tumorfoci. Tradisjonelt sett har derfor reseksjonskirurgi medført

formelle, anatomiske reseksjoner (høyre- og venstresidige hemihepatektomier), eller reseksjon av ett eller flere anatomiske segmenter inklusiv bi- og tri-segmentektomier som for eksempel laterale vestresidige reseksjoner (segment 2/3-reseksjoner).

Selv om flere studier har vist at dette kan være gunstig med tanke
på økt overlevelse etter leverreseksjon (Belghiti HPB 2005) finnes det flere publikasjoner som ikke med sikkerhet bekrefter dette. En eventuell overlevelsesgevinst ved formelle reseksjoner kontra non-anatomiske reseksjoner er heller ikke dokumentert gjennom prospektive studier.

En nylig publisert studie (Kang et al J Surg Res 2010) viste ingen signifikant forskjell i overlevelse mellom pasienter som var operert med anatomisk reseksjon sammenlignet med de som var operert med lokal reseksjon hos HCC-pasienter med Child Pugh A-cirrhose.

Hvilke reseksjonsmarginer som kreves ved kirugi, er heller ikke sikkert definert. I en RCT hvor man gikk for enten 1 eller 2 cm fri margin hos pasienter med solitær tumor og Child Pugh A fant man signifikant økt overlevelse og færre residiv hos pasienter med 2 cm margin. Hos pasienter med mer utbredt sykdomsaffeksjon er sannsynlighet for karinfiltrasjon større og vide reseksjonsmarginer spiller sannsynligvis mindre rolle med tanke på kurativ kirurgi, da prognosen uansett er dårlig.

Fripreparering av blodkar

Tradisjonelt sett starter de fleste reseksjoner ved å fripreparere de vaskulære strukturene i hilus og ved å mobilisere den delen av leveren som planlegges resesert, før selve transeksjonen starter. I de senere år har en rekke forfattere argumentert for en såkalt fremre tilgang (”anterior approach”, også kalt ”åpen bok”) der levervevet åpnes direkte forfra uten at man på forhånd har mobilsert den affiserte delen av leveren. Rasjonalet for denne metoden er å unngå manipulering av tumor og dermed hindre disseminering av sykdom under operasjonen (ved såkalt ”no touch”-teknikk).

Drenerende levervener kan deles ekstrahepatisk før delingen av leverparenkymet starter eller intrahepatisk under selve transeksjonen.

Deling av levervevet (transeksjon)

En rekke metoder kan benyttes for å dele selve levervevet. Mange pasienter med HCC har imidlertid utviklet cirrhose hvilket krever spesielle forhold som vanskeliggjør delingen i forhold til normalt levervev. Før man hadde tilgang til moderne elektrokirurgisk utstyr benyttet man ofte ”crush-clamp”-teknikk med påfølgende deling av eksponerte blodkar og galleveier, men i dag finnes energibaserte instrumenter som både kan gjøre disseksjonen og delingen av de intrahepatiske vaskulære og biliære strukturene. Lineære staplerapparater benyttes som regel for deling av større vaskulære strukturer.

Vaskulær okklusjon og kontroll av venetrykk

Vaskulær okklusjon kan benyttes peroperativt dersom det er stor fare for blødning under selve transeksjonen. Dette oppnås ved å klemme strukturene i leverhilus. På denne måten stenges all tilførsel av blod til leveren fra både leverarterie og portvene. Vaskulær okklusjon bør utføres intermitterende og/eller i kombinasjon med såkalt iskemisk prekondisjonering.

En viktig forutsetning for blodfri transeksjon er nøye kontroll av CVP. Pasientene bør ideellt sett ha et intraoperativt CVP på <5 mmHg. Dette oppnås ved lav peroperativ væsketilførsel, og dilaterende medikamenter (evt. i kombinasjon med pressor-stoffer).

Laparoskopi

Den mest utbredte formen for leverreseksjon er med konvensjonell åpen teknikk med laparotomi. Laparoskopi som metode har imidlertid vist seg å være velegnet ved reseksjonsinngrep av både benigne og maligne leverlesjoner. Laparoskopiske leverreseksjoner har vært utført ved OUS-Rikshospitalet siden 1998, men HCC utgjør fremdeles en liten andel av diagnosene. Det finnes relativt få data som beskriver langtidsoverlevelse etter laparoskopiske reseksjoner av HCC og ingen prospektive randomiserte studier som sammenligner åpne leverreseksjoner med laparoskopiske. Laparoskopi har imidlertid vist seg å være likeverdig med konvensjonell, åpen kirurgi ved de fleste maligne tilstander i gastrointestinal-traktus og nylig publiserte data fra vår avdeling viser at overlevelsen etter laparoskopiske reseksjoner av maligne leversvulster er like høy, eller høyere enn den man finner etter åpne reseksjoner for tilsvarende sykdommer. Det er liten grunn til å anta at noe annet skulle være tilfelle ved HCC. I de fleste serier som inkluderer mer enn 20 tilfeller som er publisert, ligger 5-årsoverlevelsen på om lag 60 % (Vigano et al J Hepatobil Pancreat Surg 2009).

Laparoskopisk leverreseksjon utføres etter de samme onkologiske prinsipper som ved åpne reseksjoner. Troakarplasseringen avhenger av lokalisasjonen av tumor. Som regel benyttes minst 4 troakarer. Dersom tumor sitter i de dorsale segmenter på høyre side, kan man med fordel benytte en håndport for mobiliseringen.

En fordel ved at det tidligere er utført laparoskopisk reseksjon, er at dersom en pasient får et transplantasjonstrengende residiv, er det rapportert lavere komplikasjonsrate enn om tidligere reseksjonskirurgi er utført åpent.

Kombinasjonsbehandling/sekvensiell terapi

Som for kirurgisk behandling av levermetastaser fra kolorektal cancer har man de senere år gått over til at beslutninger i forhold til terapi hos den enkelte pasient skal fattes i et multidisiplinært forum / tverrfaglig team. Moderne behandling av HCC innebærer muligheten for en rekke modaliteter som kan benyttes samtidig eller i sekvens.

Kjemoterapi/adjuvant terapi

Perioperativ kjemoterapi har ingen plass i behandlingen av HCC. Det finnes også studier av tyrosin-kinase-reseptorantagonister (TKR-A, inkludert Sorafenib/Nexavar®) gitt som adjuvant terapi som heller ikke medfører overlevelsesgevinst (STORM-studien).

Reseksjon som dowstaging for transplantasjon

Overlevelse etter reseksjonskirurgi er ofte rapportert lavere enn ved transplantasjon, men det finnes ingen randomiserte studier som sammenligner disse behandlingsalternativene. Ved nøye pasientseleksjon og adekvat reseksjonsteknikk er overlevelsen like god som ved transplantasjon. Det er også tenkelig at reseksjoner kan benyttes som ”downstaging” i forkant av transplantasjon, og reseksjon eller RFA er vurdert som en midlertidig behandling hos pasienter som forventes å stå lenge på venteliste for levertransplantasjon. Dette er foreløpig ingen problemstilling i Norge hvor donortilgangen er adekvat nok til å kunne tilby levertransplantasjon hos de som kommer inn under Oslo-kriteriene (se omtale av disse i eget kapittel). Tidligere reseksjon er ikke nødvendigvis til hinder for transplantasjon hvis det tilkommer tumor-residiv. Man må imidlertid vurdere i hvert enkelt tilfelle om residivet skyldes ufullstendig primærkirurgi (R1- eller R2-reseksjon), ikke erkjent metastasering fra den opprinnelig reseserte tumor, eller om det dreier seg om de novo tumorutvikling på grunn av den underliggende, persisterende leverinflammasjonen.

Så lenge donortilgangen i Norge er blant de beste i verden, vil transplantasjon spille en betydelig rolle i den kirurgiske behandlingen av HCC, men på verdensbasis vil fremdeles reseksjonskirurgi være det eneste terapeutiske tilbudet for de fleste pasientene.

NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.webpress.no
Følg oss på: Twitter og Facebook