Hepatocellulært karsinom (HCC) er den vanligste (90%) formen for primær leverkreft. På verdensbasis er HCC forbundet med betydelig sykdomsbyrde og regnes som den sjette hyppigste kreftform, den fjerde vanligste kreftdødsårsak og den nest dødeligste kreftsykdom (Figur 1) (1, 2). Global insidens av HCC er økende, og WHO anslår at insidensen vil overstige én million tilfeller i 2025 og at mer enn én million vil dø av sykdommen i 2030 (3, 4).
Figur 1. Globale estimater for insidens og død av alle kreftformer i 2018, inkludert hepatocellulært karsinom. Fra Villanueva A. N Engl J Med 2019; 380:1450-1462
I Norge er insidensen av histologisk verifisert HCC ca. 3/100 000 for menn og 1/100 000 for kvinner med om lag 110 nye tilfeller per år. Den reelle insidensen er sannsynligvis vesentlig høyere, siden pasienter med radiologisk diagnose ikke inngår i disse tallene. Det meldes årlig 350-380 tilfeller av primær leverkreft (diagnose C22, som også inkluderer intrahepatisk cholangiokarsinom og andre sjeldne kreftformer) til Kreftregisteret (Figur 2). Menn rammes omtrent dobbelt så hyppig som kvinner. Sverige, som har dobbelt så stor befolkning som Norge, rapporterer 700 tilfeller av HCC årlig.
Figur 2. Årlige meldte tilfeller av primær leverkreft (C22) til Kreftregisteret fra 2010 til 2020, fordelt på kvinner og menn.
BLÅ: Kvinner, ORANSJE: Menn.
Mer enn 90% av HCC-tilfeller oppstår hos pasienter med kronisk leversykdom. Levercirrhose er den klart viktigste risikofaktoren og globalt oppstår 70-80% i en cirrhotisk lever (5). Norske data tyder på at andelen pasienter med underliggende cirrhose er lavere (6), noe som kan reflektere forskjeller både i epidemiologi (lavere cirrhose-prevalens i befolkningen) og cirrhose-diagnostikk (tidlig cirrhose kan være underdiagnostisert ved normale radiologiske funn). Insidensen av HCC hos pasienter med cirrhose varierer fra 1-6% per år, avhengig av etiologi og stadium av leversykdom, alder, kjønn og flere andre faktorer (7). Risikoen øker proporsjonalt med Child-Pugh-klasse. Selv om HCC er den vanligste dødsårsak hos pasienter med cirrhose globalt (8), er HCC er mer sjelden dødsårsak (10%) hos pasienter med cirrhose i Norge (9).
Ved kronisk leversykdom vil vedvarende inflammasjon, nekrose, oksidativt stress, fibrose og regenerasjon kunne føre til akkumulasjon av genetiske og molekylære endringer som over tid kulminerer med dannelsen av dysplastiske noduli og HCC (Figur 3). De vanligste somatiske mutasjonene (TERT promotor, TP53 og CTNNB1) er foreløpig ikke angrepspunkter for terapi (10).
Figur 3. Oppsummering av de viktigste molekylære og histologiske endringer ved hepatisk karsinogenese. Fra Villanueva A. N Engl J Med 2019; 380:1450-1462
Kronisk virushepatitt
Risikoen for HCC er spesielt høy hos pasienter med ubehandlet kronisk virushepatitt. Mens kronisk hepatitt B virus (HBV)- infeksjon er vanligste årsak (>60%) til HCC i høyendemiske områder (Sørøst-Asia og Afrika), er denne andelen under 10% i Norge (6). Siden HBV er et DNA-virus som integreres i vertsgenomet (11), har viruset direkte onkogene effekter uavhengig av underliggende leverfibrose. Dette er sannsynligvis noe av årsaken til at opptil 20% av HBV-relatert HCC oppstår i non-cirrhotisk lever.
Kronisk hepatitt C virus (HCV)-infeksjon har lenge vært den vanligste årsaken til HCC i vestlige land, inkludert Norge (6), men etter introduksjonen av direktevirkende antiviral behandling i 2014 har insidens og mortalitet av HCV-relatert HCC gått betydelig tilbake. Selv om HCV-relatert HCC kan utvikles i pre- cirrhotisk stadium, oppstår det i all hovedsak hos pasienter med etablert cirrhose. HCC-risiko ved ubehandlet HCV-cirrhose er 3-6% per år (7).
NASH
Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD/NASH) er den vanligste årsaken til kronisk leversykdom i den vestlige verden. Global insidens av NASH-relatert HCC har økt kraftig i takt med fedmeepidemien, og er på vei til å bli den vanligste årsaken til HCC i vestlige land (12). Foreløpig er NASH årsak til en beskjeden andel av HCC i Norge (5-10%). 30-50% av NASH-relatert HCC oppstår imidlertid i non-cirrhotisk lever, noe som reflekterer den komplekse patofysiologien ved NASH hvor oksidativt og metabolsk stress, insulinresistens og kronisk inflammasjon bidrar som drivere i karsinogenesen (13).
Alkohol
Alkoholrelatert cirrhose innebærer HCC-risiko på 1-3% per år og er årsak til 15-30% av HCC-tilfeller (14). I tillegg til risikoen som kan tilskrives underliggende cirrhose, er det sannsynlig at alkohol har direkte toksisk-onkogene effekter hvor oksidativt stress står sentralt (15). Alkoholoverforbruk opptrer ofte som kofaktor som kan øke HCC-risikoen ved andre etiologier, for eksempel HCV og NASH.
Andre risikofaktorer
Mer sjeldne årsaker til HCC er cirrhose på grunn av immunologiske leversykdommer (AIH, PBC, PSC) og hemokromatose, hvorav sistnevnte er forbudet med spesielt høy risiko. Andre risikofaktorer er høy alder (høyeste insidens er rapportert hos personer over 70 år), mannlig kjønn (2-3 ganger økt risiko) og røyking, mens kostholdsfaktorer er mer kontroversielt. Høy forekomst av aflatoksin B1 (sopp-toksin som produseres av aspergillus under suboptimale lagringsforhold for bl.a. korn) i Afrika bidrar synergistisk til HCC-risiko ved HBVinfeksjon (16). Akutt intermitterende porfyri er forbundet med HCC-risiko uavhengig av stadium av leversykdom, sannsynligvis relatert til oksidativt stress sekundært til akkumulasjon av intermediære metabolitter.
Forebygging og behandling av virushepatitt
HBV-infeksjon kan effektivt forebygges gjennom vaksinasjon og ved å forhindre vertikal smitte fra mor til barn under svangerskap og fødsel. I Norge er HBV-vaksine inkludert i barnevaksinasjonsprogrammet, og det gis rutinemessig immunglobulin og vaksine til nyfødte av HBsAg positive mødre samt antiviral behandling til mor i tredje trimester dersom mor er høyviremisk (17). Dekningsgraden av vaksiner er imidlertid fortsatt lav i deler av Asia og Afrika. HCV-smitte hos injiserende rusmiddelbrukere kan forebygges gjennom tilgang til rent brukerutstyr og legemiddelassistert rehabilitering (18). Iatrogen smitte via transfusjoner eller gjenbruk av medisinsk utstyr er eliminert i den vestlige verden, men forekommer fortsatt i flere lavinntektsland.
Antiviral HBV-behandling med nukleosidanalog reduserer risiko for utvikling av cirrhose og ved virussuppresjon over tid reduseres risikoen for HCC med 50-80% (19). Behandlingen er ofte livslang og er forbundet med svært få bivirkninger (HBV-veileder). HCV- behandling med direktevirkende antivirale midler medfører varig virusfrihet hos 95-98% etter 8-12 ukers tablettbehandling uten bivirkninger (HCV-veileder). Varig virusfrihet bremser videre progresjon av leversykdom og reduserer risikoen for HCC med 70% (20). Ved allerede etablert cirrhose foreligger likevel en residualrisiko på 2% pr år, mens risikoen ved brodannende fibrose er betydelig lavere (0.5% per år) (21).
Reduksjon av alkoholkonsum
Behandling av underliggende leversykdom vil, uavhengig av etiologi, kunne bremse progresjon av leversykdommen og indirekte bidra til å redusere HCC-risiko. Klinisk erfaring viser at totalavhold fra alkohol kan føre til betydelig hepatisk regenerasjon og i noen tilfeller reversere selv avansert alkoholrelatert leversykdom. Selv om det finnes lite data som dokumenterer effekten av alkoholavhold på HCC-risiko, anbefales alle pasienter med avansert fibrose eller cirrhose totalavhold fra alkohol.
Reduksjon av metabolsk risiko
Ved NASH er det vist at 7-10% vektreduksjon kan reversere både steatose, inflammasjon og fibroseutvikling histologisk (22). Selv om det foreløpig finnes lite data som dokumenterer effekt på HCC-risiko, er vektreduksjon gjennom kostendring og økt fysisk aktivitet grunnpilaren i behandlingen av NASH (artikkel NGF).
Reduksjon av øvrig metabolsk risiko gjennom antidiabetisk, antihypertensiv og lipidsenkende behandling står sentralt i håndteringen av NASH. Epidemiologiske studier har antydet at både metformin, statiner og acetylsalisylsyre (ASA) kan spille en rolle for å redusere HCC-risiko hos pasienter med kronisk leversykdom (23), men foreløpig er data mest overbevisende for ASA (24).
Inntak av kaffe
Epidemiologiske studier har vist at inntak av kaffe er assosiert med redusert risiko for HCC i et doseavhengig forhold (25). Den cytoprotektive effekten er tilskrevet de antioksidative egenskapene ved kaffe. Til tross for manglende kontrollerte studier, gir EASL en sterk anbefaling om regelmessig kaffeinntak for pasienter med kronisk leversykdom (5).
Rasjonale for overvåkning
Overvåking av HCC-utvikling er aktuelt for visse pasientgrupper fordi:
Overlevelsesgevinst av et overvåkingsprogram er vist i en randomisert kontrollert studie blant pasienter fra Kina med ubehandlet HBV-infeksjon (26), men disse funnene kan ikke uten videre ekstrapoleres til dagens forhold og andre pasientpopulasjoner. Det er imidlertid usannsynlig at det vil komme flere randomiserte studier som evaluerer effekten av HCC-overvåkning, og internasjonale retningslinjer anbefaler HCC-overvåking for enkelte pasientgrupper på bakgrunn av et godt teoretisk rasjonale og dokumentert effekt i en rekke observasjonelle studier.
En fersk meta-analyse av 59 studier (145 000 pasienter) konkluderer med at HCC-overvåkning er assosiert med deteksjon av tidlig sykdom (OR 1.86), kurativ behandling (OR 1.83) og overlevelse (HR 0.67) hos pasienter med cirrhose, samtidig som det er assosiert med få og milde skadevirkninger (27). Dette stemmer godt overens med klinisk erfaring fra leverpoliklinikken ved OUS Ullevål, hvor en retrospektiv gjennomgang av alle HCC-tilfeller de siste årene har bekreftet bedre overlevelse hos pasienter som har vært under aktiv overvåkning sammenliknet med pasienter som har fått avdekket HCC utenfor overvåkningsprogrammet (Figur 4)
Figur 4. Kaplan-Meier estimat for overlevelse hos 71 registrerte tilfeller av hepatocellulært karsinom ved gastromedisinsk avdeling OUS-Ullevål i perioden
2015-2020, fordelt etter hvorvidt pasientene var under aktiv overvåkning (surveillance) eller ikke.
Hvem skal tilbys HCC-overvåking
Det regnes formålstjenlig å tilby overvåking når årlig HCC-risiko overskrider 1,5% (28, 29), noe som i praksis vil si hos alle pasienter med etablert levercirrhose, uavhengig av etiologi. Overvåkning er også aktuelt for følgende grupper uten at det foreligger cirrhose:
For pasienter med virale hepatitter skal beslutningen om overvåkning basere seg på stadium av leversykdom før oppstart av antiviral behandling. Til tross for at risikoen på gruppenivå reduseres betraktelig etter behandling, finnes det foreløpig ikke gode nok verktøy for seleksjon av pasienter som kan avslutte overvåkningen (30). Ved virale hepatitter er så langt ingen ikkeinvasive metoder validert for fibrosediagnostikk etter oppnådd virologisk respons. Etter vellykket antiviral behandling oppnås raskt normalisering av fibrosemarkører og regresjon av leverstivhet, og testene må derfor tolkes med stor forsiktighet i denne konteksten.
Beslutningen om å tilby overvåking bør alltid journalføres og skje i samråd med pasienten etter individuell vurdering. For pasienter som ikke er aktuelle for levertransplantasjon, bør man avstå fra eller avslutte overvåking dersom alder, komorbiditet eller cirrhosens alvorlighetsgrad tilsier at pasienten ikke vil kunne nyttiggjøre seg behandling av en eventuell HCC.
Metode for overvåking
Vi anbefaler ultralydundersøkelse av leveren hver 6. måned, eventuelt med samtidig måling av alfa1-føtoprotein (AFP). Verdien av AFP er omdiskutert og anbefales ikke i alle retningslinjer. Bruk av AFP alene har svært begrensede testegenskaper, noe som reflekterer både mange falske negative (enkelte HCC-fenotyper gir lite eller ingen AFP-stigning) og falske positive (ved pågående hepatisk nekroinflammasjon). AFP er imidlertid nyttig i fravær av aktiv hepatitt, som ved supprimert HBV-infeksjon eller etter behandling av HCVinfeksjon. Seriemålinger over tid gjør det også mulig å påvise relative økninger av AFP-nivået. AFP >400 ng/ml er nærmest diagnostisk for HCC, men det finnes også andre svulster som også kan føre til forhøyet AFP (intrahepatisk kolangiokarsinom, non-seminom, NET og hepatoid adenokarsinom).
Ultralydundersøkelsen bør gjennomføres enten av hepatolog med ultralydkompetanse eller dedikert radiolog. Ved inadekvat innsyn bør man vurdere CT eller MR som primærundersøkelse for overvåkning. Det er ikke vist ytterligere effekt av å bruke kontrastforsterket ultralyd som primærundersøkelse. Økning av overvåkningsintervallet til 1 år er forbundet med redusert overlevelse.
Avklaring av funn Tilkomne lesjoner < 1 cm anbefales kontrollert med ny ultralydundersøkelse etter fire måneder. Lesjoner > 1 cm anbefales evaluert med 3-fase CT eller MR. Kontrastforsterket ultralyd kan være nyttig ved uklare funn, men inngår ikke som anbefalt overvåkingsmetode. Ved begrunnet mistanke om leverkreft, skal pasienten henvises i pakkeforløp til vurdering i MDT-møte ved universitetssykehus med HPB-kirurgisk behandlingstilbud.