Kristin Hammerbøen Bjørlykke, overlege og stipendiat, gastromedisinsk avdeling, Akershus universitetssykehus
Kristin Kaasen Jørgensen, overlege, PhD, gastromedisinsk avdeling, Akershus universitetssykehus
Jørgen Jahnsen, professor ved Institutt for klinisk medisin UiO, overlege, PhD, gastromedisinsk avdeling, Akershus universitetssykehus
Terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM) ved inflammatorisk tarmsykdom (IBD) omfatter måling av serumkonsentrasjoner og antistoffer mot biologiske legemidler, samt måling av tiopurinmetabolitter. Dette kan trolig være et nyttig verktøy i oppfølging og behandling av pasienter med IBD, men den optimale bruk av TDM er ikke avklart. De retningslinjene som foreligger vedrørende TDM varierer i sine anbefalinger, og det er holdepunkter for at legemiddelmålinger benyttes på ulike måter både nasjonalt og internasjonalt. Som ledd i et samarbeidsprosjekt mellom IBD-spesialister i Sverige, Danmark, Finland, Island og Norge har vi utarbeidet en elektronisk spørreundersøkelse for å kartlegge klinisk bruk av TDM blant gastroenterologer i de nordiske landene. Det er en forventning om at dette prosjektet vil bidra til å identifisere problemstillinger og forhold knyttet til TDM som vil danne grunnlag for utarbeidelse av retningslinjer for bruk av TDM i klinisk praksis i de nordiske landene.
Hvorfor er legemiddelmonitorering nyttig?
Konsentrasjonsmåling av biologiske legemidler kan utføres ‘reaktivt’ som en reaksjon på manglende respons eller sekundær tap av effekt, eller ‘proaktivt’ til faste tidspunkt uavhengig av sykdomsaktivitet. Reaktiv TDM kan bidra til å forklare hvorfor pasienten har mistet effekt av legemiddelet og være veiledende i avgjørelser om videre behandling, mens proaktiv TDM er fremmet som et verktøy for å forebygge tap av respons og dannelsen av antistoffer. Hensikten med å ta i bruk TDM er å bedre effekten og øke sikkerheten av legemiddelet, samt gjøre behandlingen mer kostnadseffektiv.
Terapisvikt ved biologisk behandling av IBD er en stor og viktig utfordring. Nærmere 30 % av pasientene oppnår ingen effekt av behandlingen (primær non-respons), og 20-40 % av pasientene taper effekt over tid (sekundær non-respons). Utvikling av immunogenisitet med dannelse av antistoffer som inaktiverer det biologiske legemiddelet, representerer et signifikant problem. I tillegg foreligger det en individuell variasjon i medikamentclearance som påvirkes blant annet av inflammatorisk aktivitet, kroppsmasseindeks, graviditet og serum albumin 1-3. Det er utfordrende å definere universelle medikamentnivåer for biologiske legemidler fordi anbefalt nivå kan variere avhengig av kliniske forhold og IBD fenotype. For eksempel viser studier at et høyere troughnivå av infliksimab ofte er nødvendig ved fistulerende sammenlignet med luminal Crohns sykdom for å oppnå ønsket effekt. Medikamentkonsentrasjonsmålinger er i slike situasjoner helt essensielt for å kunne nå et gitt behandlingsmål.
I en rekke medikamentstudier er det vist en klar sammenheng mellom klinisk effekt og serumkonsentrasjon av biologiske legemidler, og det er derfor rimelig å anta at TDM er nyttig i oppfølging og behandling av IBD-pasienter som får biologisk behandling. En stor prospektiv kohortstudie fra 2019 (PANTS)
inkluderte 1610 biologisk naive pasienter med luminal Crohns sykdom, og viste at lave anti-TNFverdier i serum predikerte både primær non-respons i uke 14 og manglende effekt i uke 54. I tillegg var det en sammenheng mellom lave serumkonsentrasjoner av legemiddelet og dannelse av antistoffer 2. Videre viste studien at komedikasjon med en immunomodulator (azatioprin eller metotreksat) reduserte risikoen for immunogenisitet med antistoff-dannelse. Dette gjaldt for både infliksimab og adalimumab, men gunstig påvirkning med flere pasienter i klinisk remisjon i uke 54 ble bare vist for komedikasjon med infliksimab 2.
Observasjonsstudier og post-hoc analyser av kliniske studier har vist en signifikant positiv påvirkning av både proaktiv- og reaktiv TDM ved anti-TNF behandling. Imidlertid har ingen randomisert kontrollert studie (RCT) klart å påvise at proaktiv TDM kan føre til en bedre klinisk effekt sammenliknet med empirisk dosering av infliksimab hos voksne IBD pasienter 4, 5. Bruk av TDM synes å føre til en mer kostnadseffektiv behandling for infliksimab som vist i en dansk RCT 6. I en nylig publisert RCT som inkluderte 78 biologisk naive barn med Crohns sykdom var en høyere andel i remisjon ved proaktiv TDM sammenliknet med reaktiv TDM under vedlikeholdsbehandling med adalimumab 7.
Hvordan TDM bør tas i bruk ved biologisk behandling er definert som et ´kunnskapshull’, og spesielt er det manglende evidens for hvordan man skal bruke TDM ´proaktivt´ når pasienter er i remisjon.
Hva sier guidelines om terapeutisk legemiddelmonitorering?
Bruk av TDM ved biologisk behandling (anti-TNF) er anbefalt i flere guidelines og internasjonale konsensusuttalelser fra IBD-ekspertpaneler. BRIDGe gruppen kom i 2019 med en anbefaling om å bruke proaktiv TDM etter induksjonsbehandling og minst en gang under vedlikeholdsbehandling, kombinert med reaktiv TDM ved terapisvikt. Retningslinjer vedrørende TDM er imidlertid ikke konsistente, og 2020 ECCO guidelines for behandling av Crohns sykdom avstod fra å anbefale TDM, begrunnet i mangelfull evidens.
Det foreligger begrensede data for bruk av TDM ved andre biologiske medikamenter utover anti-TNF. For vedolizumab og ustekinumab anbefaler BRIDGe gruppen at medikamentspeil måles ´reaktivt´, det vil si ved primær non-respons eller ved senere tap av respons.
En oversikt over de nyeste retningslinjer og anbefalinger for bruk av TDM er illustrert i tabell 1.
Som tidligere anført så er det sannsynligvis en utstrakt variasjon i hvordan TDM brukes innen behandling av IBD. Vi har nå utarbeidet en elektronisk spørreundersøkelse som vil bli distribuert via e-post til ca 2200 medlemmer i de nasjonale gastroenterologiske foreningene i Norden. Alle gastroenterologer og leger under spesialisering i gastroenterologi vil bli spurt om å delta i studien og vi håper at så mange som mulig vil være positive til dette. Målet er en responsrate på ≥50%. Et nettbasert verktøy Redcap (https://projectredcap.org/) vil bli benyttet til å samle inn data. Hensikten med studien er å kartlegge bruken av TDM i behandling med biologiske legemidler og tiopuriner i de nordiske landene. Vi ønsker videre å få informasjon om forhold knyttet til TDM som kanskje påvirker bruken av TDM i klinisk praksis. Informasjon om behandlingsstrategier (step-up versus top-down) som benyttes vil også bli registret, og spørreundersøkelsen vil berøre ulike kliniske scenarioer for å få en best mulig forståelse av hvordan TDM benyttes i behandlingen av IBD-pasienter. På bakgrunn av innsamlede data kan vi sammenlikne forskjeller knyttet til bruk av TDM både mellom de nordiske landene og regionalt i det enkelte land. Undersøkelsen vil være anonym og ingen pasientrelatert informasjon vil bli innhentet.
Vi tenker at studien kan bidra til utarbeidelse av spesifikke retningslinjer eller anbefalinger for persontilpasset behandling med bruk av TDM. I tillegg kan studien gi grunnlag for et fremtidig nordisk samarbeid i relasjon til forskning og studier som involverer TDM.
Spørreundersøkelsen vil bli sendt på e-post til medlemmene av NGF primo januar 2021. Vi håper at så mange som mulig vil besvare undersøkelsen for å bidra til kartlegging av dette temaet. Resultatene vil bli presentert ved NGFs årsmøte i 2022.
Bjørlykke KH1, Jahnsen J1,2, Brynskov J3, Langholz E3, Molander P4,5, Sipponen T4,5, Eberhardson M6,7, Hjortswang H6, Davidsdottir LG8, Örvar K8, Jørgensen KK1*, Steenholdt C3*
1Gastromedisinsk avdeling, Akershus Universitetssykehus HF. 2Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo. 3 Dept. of Gastroenterology, Herlev Hospital. 4 Abdominal Center, Gastroenterology, Helsinki University Hospital. 5 University of Helsinki. 6 Dept of Gastroenterology, University Hospital Linköping. 7 Karolinska Institutet, Stockholm. 8Department of Gastroenterology, Landspítali, Reykjavik.
*shared authorship
1. Argollo M, Kotze PG, Kakkadasam P, et al. Optimizing biologic therapy in IBD: how essential is therapeutic drug monitoring? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2020.
2. Kennedy NA, Heap GA, Green HD, et al. Predictors of anti-TNF treatment failure in anti-TNF-naive patients with active luminal Crohn’s disease: a prospective, multicentre, cohort study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019;4:341-353.
3. Grišić AM, Dorn-Rasmussen M, Ungar B, et al. Infliximab clearance decreases in the second and third trimesters of pregnancy in inflammatory bowel disease. United European Gastroenterol J 2020:2050640620964619.
4. Vande Casteele N, Ferrante M, Van Assche G, et al. Trough concentrations of infliximab guide dosing for patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2015;148:1320-9 e3.
5. D’Haens G, Vermeire S, Lambrecht G, et al. Increasing Infliximab Dose Based on Symptoms, Biomarkers, and Serum Drug Concentrations Does Not Increase Clinical, Endoscopic, and Corticosteroid-Free Remission in Patients With Active Luminal Crohn’s Disease. Gastroenterology 2018;154:1343-1351 e1.
6. Steenholdt C, Brynskov J, Thomsen OO, et al. Individualised therapy is more cost-effective than dose intensification in patients with Crohn’s disease who lose response to anti-TNF treatment: a randomised, controlled trial. Gut 2014;63:919-27.
7. Assa A, Matar M, Turner D, et al. Proactive Monitoring of Adalimumab Trough Concentration Associated With Increased Clinical Remission in Children With Crohn’s Disease Compared With Reactive Monitoring. Gastroenterology 2019;157:985-996.e2.
