Nessar Ahmad Azrakhsh
Selv om nesten alle organsystemene kan rammes ved hypereosinofile syndromer (HES), peker kliniske observasjoner på at bestemte organsystemer er mer disponert enn andre. Huden er det hyppigste affiserte organet (69%), så lunger (44%) og dernest gastrointestinaltraktus (38%).
Eosinofiler utgjør en relativt liten cellepopulasjon blant sirkulerende hvite blodlegemer. Andelen er 1-5% av alle hvite blodlegemer med et antall under 0.5×109/L. Konsentrasjonen til eosinofiler i andre vev varierer sterkt. Eosinofiler er endeproduktene til en tett regulert modningsprosess i beinmargen. De utgjør ca.1-6% av cellene i benmargen. Under påvirkning av cytokiner og vekstfaktorer som GM-CSF, IL-3, IL-5 og IL-13 modner de differensierte myeloide cellene til eosinofile granulocytter. Levetiden til eosinofiler er 18-25 timer i blod, men de lever mye lenger i andre organer, og spesielt ved hypereosinofile tilstander. Der kan de forbli biologisk aktive i flere uker , altså mye lengre enn sirkulerende eosinofiler (1). Eosinofilenes funksjon er ikke fullstendig kartlagt hos mennesker, men forskning tyder på at de spiller en vesentlig rolle i vevsregenerasjon og immunrespons mot flercellede parasitter. Eosinofilene har diverse overflatereseptorer for cytokiner og inneholder ulike cytoplasmiske granuler med cytotoksiske stoff som frisettes ved eksterne og interne stimuli (2,5).
Eosinofili betegner tilstander med absolutt antall eosinofiler over 500/μL. Mange tilstander kan forårsake lett til moderat stigning i antall eosinofiler, for eksempel allergiske reaksjoner, parasittinfeksjoner, inflammatoriske tilstander og neoplasier. Hypereosinofili er når antall eosinofiler er over 1500/μLblod (5). Ved hypereosinofilt syndrom (HES) har vi både hypereosinofili og affeksjon av ett eller flere organer. Hyppigst rammede organer er hud, lunger, gastrointestinaltraktus, lever og hjerte, men mange andre organsystemer som øvre luftveier, øyne, muskelfascier, CNS, urinveier og det perifere nervesystemet kan også rammes.
Mild eosinofili forekommer hos 4-10% av pasienter som tar kontakt med primærhelsetjenesten, mens pasienter med HES er ikke så hyppig. I og med at hypereosinofili i de fleste tilfellene skyldes sekundære årsaker som legemiddelreaksjon og parasitter, er det vanskelig å skaffe en klar statistisk oversikt over forekomsten til primære eller klonale HES eller HEN. Forekomsten til HEN antas å være mye lavere enn de reaktive eller sekundære hypereosinofiliene med en årlig insidens på 0,036/100000, men man mistenker underestimering av HES-forekomsten grunnet underrapportering (6).
Hypereosinofile syndromer (HES) er en heterogen gruppe av tilstander med ulike etiologier og atskillige kliniske forløp og prognoser. Fellestrekk for alle er laboratoriefunnet hypereosinofili. I 2012 reviderte ekspertpanelet ved Hypereosinophilic Diseases Working Group fra International Eosinophil Society klassifikasjonen av HES til følgende grupper:
1. Hereditær (familiær) variant (HEFA)
2. Primære (klonal/neoplastisk) (HEN) forårsaket av neoplastiske klonale eosinofiler
3. Sekundære (reaktive) HE (HER) som også inkluderer lymfocyttvariant HES
4. HE av ukjent betydning (HEUS) brukes nå i stedet for den tidligere benevnelsen idiopatisk HES.
Alle typer hypereosinofili der man har organskade eller relatert organdysfunksjon skal kalles HES med videre benevnelser for eksempel HEN eller HER mens HEUS er hypereosinofili dokumentert i over 6 måneder uten kjent etiologi eller påvist organskade (6).
Primære HE eller HEN kjennetegnes av klonal proliferasjon av hematopoietiske stamceller da hypereosinofilien er den direkte konsekvens til den neoplastiske klonen. Ved å bruke molekylærgenetiske analyser kan man ofte avdekke de typiske mutasjoner i tyrosin-kinaser eller deres reseptorer i form av fusjonsgener. Hyppigst ser man mutasjoner (opptil 20% av HEN) i transkripsjonsfaktoren PDGFR (platederivert vekstfaktor reseptor) (7). De vanligste fusjonsgener er PDGFRA-FIP1L1 og ETV-PDGFRB, mens andre mutasjoner som også er beskrevet som etiologisk årsak hos pasienter som også involverer kinasegener er FGFR1, PCM-JAK2, ABL og FLT3. Den siste utgaven av WHO-klassifikasjonen av hematopoietiske neoplasier i 2016 beskriver denne gruppen som myeloide/lymfoide neoplasier med eosinofili og rearrangering av PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 eller PCM- JAK2 (8).
Første steg i utredningen av hypereosinofilt syndrom er å utelukke sekundære årsaker. Reiseanamnese, anamnese på inntak av legemidler, reseptfrie midler, vaksiner, narkotika, og en klar oversikt over diett og allergier er helt sentralt i utredningen av hypereosinofili. Ved ulike etiologiske årsaker (lymfoide vs. myeloide eller idiopatiske) som forårsaker primære HES, kan debutsymptomene variere en del, men organskader og dysfunksjon forekommer uavhengig av hvilken subtype HES vi har med å gjøre. Anamnese om utilsiktet vekttap, nattesvette og feber integrert med klinisk undersøkelse mhp maligne sykdommer hører også til den initiale utredningen. Selv om nesten alle organsystemer kan rammes ved HES, peker kliniske observasjoner på at bestemte organsystemer er mer disponert enn andre. Huden er det hyppigste affiserte organet (69%), så lunger (44%) og dernest gastrointestinaltraktus (38%). Hjerteaffeksjon ved HES avdekkes hos omtrent 20% av pasienter selv om kun 6% av alle pasienter har hjerteaffeksjon ved debut av HES. CNS, øyne og urinveier kan også rammes med mindre hyppighet (9).
Anbefalingen er å utrede hypereosinofili ved eosinofiltall over 1,5.109/L i flere målinger eller ved eosinofili og sterk klinisk mistanke om organskade. Samtidig som klinikere forsøker å finne ut av etiologien til HE, bør man også tilstrebe å få oversikt over omfanget av skade og dysfunksjon i organsystemene. De viktigste organskadene er hjerteaffeksjon og trombotiske komplikasjoner. Det må derfor utredes med henblikk på myokardskade med troponiner, proBNP, EKG, ekko cor og eventuelt MR cor. Om det er mistanke om eosinofil endomyokarditt (Loeflers endokarditt), eller det er nytilkomne tromboemboliske episoder med mulig kardial embolikilde, er det viktig å starte med behandlingen mens man fortsetter med utredningen. Blodprøver inkludert leverenzymer, serum bilirubin og eventuelt koagulasjonsparametre bør tas primært for vurdering av leverfunksjon. Initialt som bredere diagnostikk får man ha med lungefunksjonsprøver og HRCT for vurdering av lungeaffeksjon. Videre kan bildediagnostikk brukes etter den aktuelle kliniske presentasjonen, for eksempel CT eller MR caput hvis det er fokale nevrologiske symptomer eller utfall. Supplerende bildediagnostikk og relevant biopsitaking bør vurderes hvis man mistenker malignitet (lymfomer eller “solid organ cancer”).
Mikrobiologisk diagnostikk med jakt på parasitter i avføring og urin og søk etter mulige kausale virus, atypiske sopp og bakterier via serologiske undersøkelser og dyrkning av blod og relevante kroppsvæsker er sentralt om kliniske data som reiseanamnese, feber eller andre opplysninger tilsier det. Påvisningen av aspergillus- antigen eller antistoff (mhp allergisk bronkopulmonal aspergillose ABPA) kan også nevnes som aktuell utredning.
Om man ikke anser sekundære årsaker som sannsynlig, kan man involvere hematologen for blodutstryk, benmargsbiopsi og flowcytometri for å ikke overse hematologiske maligniteter (ALL, AML, KML, systemisk mastocytose og andre myeloproliferative tilstander) som kan debutere med perifer eosinofili. Benmargsutstryk og benmargsbiopsi kan stadfeste andelen blaster og eosinofiler i benmargen, dysplastiske trekk ved den myeloide cellerekken, mastocytose og eventuelt lymfom-infiltrasjon. Benmarg og blod burde samtidig sendes til genetisk laboratorium mhp BCR-ABL, c-KIT, FIP1L-og ETV1-PDGFRB-mutasjoner, samt andre fusjonsgener ved molekylærgenetiske metoder som RNA- PCR eller DNA-PCR samtidig som karyotyping av beinmarg og genom-sekvensering som kan avdekke mer sjeldne varianter av klonal HE (9).
Måling av serum-tryptase og kobalamin hjelper i innsnevringen av differensialdiagnoser. Immunoglobuliner inkludert IgG-subklasser og IgE og immunfenotyping av lymfocytter må også vurderes for å utelukke primær immunsvikt, lymfocyttisk variant av HE og autoimmune tilstander.
Av sekundære årsaker kan man nevne entiteter som allergiske legemiddelreaksjoner, atopiske dermatitter, parasittinfeksjoner, soppinfeksjoner og spesielt allergisk bronkopulmonal aspergillose (ABPA), graft-mot-vert-sykdom (GVHD) hos benmargstransplanterte, allergisk pneumonitt og endokrinopatier, spesielt binyrebarksvikt og tyreotoksisk krise. EGPA (eosinofilt granulomatøs polyangitt), tidligere kalt Churg-Strauss syndrome, er kjent for å ledsages av bronkial astma, granulomatøs inflammasjon i øvre og nedre luftveier og hypereosinofili. De fleste av disse tilstandene har helt ulik prognose i forhold til primære hypereosinofile tilstander (HEN) da de krever behandling igangsatt av relevante fagspesialiteter som infeksjonsmedisin, klinisk immunologi, revmatologi, lungemedisin og endokrinologi (10).
En lang rekke med ulike legemidler, urtemedisiner, olje, balsamer og tilsetningsstoffer kan forårsake hypereosinofili. Nylig er det rapportert vedvarende hypereosinofili assosiert med PD-1-hemmer-behandling hos kreftpasienter. DRESS (medikamentreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer) er en sjelden og potensielt livstruende tilstand som forekommer 2-6 uker etter oppstart av legemiddelet og presenterer seg med perifer eosinofili, feber og multiorganaffeksjon som blant annet hudutslett, interstitiell nefritt, lungeaffeksjon, lymfadenopati og stigning i leverenzymer. DRESS responderer på høydose steroider og seponering av medikamentet (11).
Det er også viktig å tenkte på paraneoplastisk HE som forekommer ved solide kreftsykdommer og lymfoproliferative neoplasier i likhet med lymfocyttisk variant av reaktiv HE som forårsaker hypereosinofili via overproduksjon av IL-5.
Eosinofile gastrointestinale sykdommer (EGID) er en heterogen gruppe av inflammatoriske sykdommer der ulike deler i GI-traktus utvikler akutt, kronisk eller tilbakevendende eosinofil-mediert inflammasjon (12). Fysiologisk sett finnes et fåtall eosinofiler i gastrointestinaltraktus men under patologiske omstendigheter kan de migrere fra blodsirkulasjonen til GI-traktus. Under påvirkningen av en rekke cytokiner hovedsakelig IL-5 og IL- 13 infiltrerer eosinofilene submukosa i GI-traktus og utløser tilhørende inflammasjon grunnet utskillelsen av cytotoksiske granuler (13). Enkelte ganger kan eosinofili være ledd i en bakenforliggende tilstand som IBD eller cøliaki. Den mest kjente prototypen til EGID er eosinofil øsofagitt (EoE), men andre varianter av EGID omfatter eosinofil gastroenteritt og kolitt. Pasienter med EGID kan ha samtidig varierende grad av eosinofili i blodprøvene men responderer oftest på systemisk og lokal kortikosteroidbehandling (14, 15).
Sjeldne tilstander som Wells syndrom (eosinofil cellulitt) og Shulman syndrome (eosinofil fasciitt) kan også nevnes her da de har ledsagende hypereosinofili, men kjennetegnes av typiske kliniske manifestasjoner. Histopatologisk undersøkelse kan stille diagnosen. En annen sjelden tilstand er Gleich syndrom som er ledsaget av syklisk hypereosinofili, stigning i IgM, angioødem og urtikarielt hudutslett. Prognosen er svært god da ingen neoplastisk etiologi er påvist.
Det overordnede målet for behandlingen av HES er å begrense, og om mulig, oppheve endeorganskadene som oppstår grunnet hypereosinofili. Start av behandlingen er avhengig av i hvilken grad kritiske organfunksjoner (hjerte, lunger, CNS osv) er truet av hypereosinofili (16, 17). Kortikosteroider er potente anti-eosinofile midler og er førstelinjen i behandlingen av alle former for HES. Mistenker man for eksempel alvorlig pneumonitt, endomyokarditt eller tromboembolisme haster det å starte med høydose steroider (vanlig dose for prednisolon er 1 mg/kg kroppsvekt).
Hyperleukocytose med eosinofiltall over 100000/µl er i seg selv en indikasjon for å starte med høydose glukokortikoidbehandling eller en kombinasjon av steroider og cytostatika (18). Hos kritisk syke pasienter eller ved tilstedeværelse av eosinofile enteritter der opptaket til perorale kortikosteroider er svekket bør det gis intravenøs metylprednisolon istedenfor. Ved mistanke om strongyloidose eller mulig smitte (basert på anamnese) må alle pasienter som skal få høydose steroider gis profylaktisk behandling med Ivermectin for å unngå alvorlig steroid-indusert strongyloidsuperinfeksjon (16).
Pasienter med påvist typiske fusjonsgener som FIP1L1- PDGFRA-mutasjon, ETV1-PDGFRB eller andre mutasjoner bør settes på imatinib (100-400 mg daglig). De fleste av disse pasientene responderer utmerket på tyrosin-kinase-hemmer som imatinib mens det har vært lite suksess med TKI-behandling hos de med FGFR1-mutasjon. De klonale hypereosinofiliene HEN med PCM1-JAK2 mutasjon kan være refraktær mot imatinib og lignende tyrosin-kinaser, men kan respondere på JAK-hemmere som Ruxolitinib. FLT3-hemmere som sorafenib og midstaurin kan være effektive ved entiteter med påvist FLT3-mutasjoner.
I og med at genetiske og molekylærgenetiske analyser kan være tidkrevende, anbefales det at pasienter med enten kliniske trekk (mannlig kjønn og splenomegali), eller laboratoriefunn (høyt serum-tryptase og vitamin B12-nivå>1200 eller dysplastiske trekk i granulocytter, eosinofiler og mastceller i benmargsbiopsi) burde få imatinib i tillegg til høydose kortikosteroider da denne gruppen HES-pasienter med mutasjoner som regel er steroidrefraktære. Imatinib burde holdes tilbake i starten når det foreligger tegn på myokardskade (forhøyet troponin, pro-BNP eller ekkokardiografiske tegn til endomyokarditt) da imatinib kan forverre myokardnekrose i den akutte fasen.
For å oppnå raskere effekt kan kortikosteroidene kombineres med et cytostatikum som hydroxyurea, men bruk av cytarabin, vinkristin eller cyklofosfamid kan også medføre en rask respons og normalisering av antall eosinofiler. Interferon-alfa er også et effektiv medikament som brukes som et steroidsparende middel ved både klonale, idiopatiske og lymfocyttvarianter av reaktiv HE (17).
Enkelte pasienter med HEN og kronisk eosinofil leukemi ( CELNOS) som ikke tolererer behandlingslinjene eller er blitt TKrefraktære og eventuelt påvist HEN med FGFR1-mutasjon, må vurderes raskt mtp allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Dersom hypereosinofilien diagnostiseres i en blastfase (blastceller over 20% i beinmarg) må pasienten få behandling etter gjeldende retningslinjer for AML eller ALL (18,19). Interleukin-5 spiller en viktig rolle i modningen, aktivering og overlevelsen av eosinofiler. Monoklonale antistoff mot IL-5 og dens reseptor virker å være et interessant mål for skreddersydd biologisk behandling for HES. Anti-IL-5-antistoffene Mepolizumab og Reslizumab har vært utprøvd hos små antall HES i fase 2 studier og en fase 3 for Mepolizumab er underveis (19, 20). Benralizumab, et humanisert monoklonalt anti-IL-5Rα-antistoff, er utprøvd i fase 2 randomisert placebo-kontrollert klinisk studie hos 20 PDGFR-negative HES pasienter og viste veldig god toleranse av behandling samt betydelig klinisk og biokjemisk respons (74%) (19). Oppfølgeren til denne studien (fase 3-studie) er forventet å starte i 2021. Det monoklonale antistoffet alemtuzumab har vist seg å være effektiv hos behandlingsrefrektære HES-pasienter da overflateproteinet CD52 uttrykkes på eosinofilene. Målrettet behandling mot chemokinet CCR3 og reseptoren Siglec-8 er svært interessant, da antistoff spesifikt mot den kan føre til apoptose av aktiverte eosinofiler. Disse medisinene er. ikke utprøvd hos mennesker ennå (20, 21).
Prognose
Prognosen til hypereosinofile syndromer er avhengig av etiologien og organmanifestasjonene. Klonale former eller HEN arter seg ofte som kroniske myeloproliferative neoplasier med relativt god prognose, men av og til kan de diagnostiseres i en akselerert fase eller blastfase som akutt leukemi. Disse har da ikke like god prognose som kroniske HES. Hos pasienter med reaktive HES er prognosen i stor grad avhengig av bakenforliggende årsak. For eksempel har hypereosinofili i sammenheng med metastaserende cancer dårligere prognose enn HER ved legemiddelreaksjon eller allergiske tilstander (22).
Kilder:
1. Klion AD, Ackerman SJ, Bochner BS. Contributions of Eosinophils to Human Health and Disease. Annu Rev Pathol. 2020; 15:179-209.
2. Curtis C, Ogbogu P. Hypereosinophilic Syndrome. Clin Rev Allergy Immunol. 2016;50(2):240-251.
3. Weller PF, Spencer LA. Functions of tissue-resident eosinophils. Nat Rev Immunol. 2017;17(12):746-760.
4. Simon HU, Yousefi S, Germic N, et al. The Cellular Functions of Eosinophils: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) Update 2020. Int Arch Allergy Immunol. 2020;181(1):11-23.
5. Nussbaum JC, Van Dyken SJ, von Moltke J, et al. Type 2 innate lymphoid cells control eosinophil homeostasis. Nature. 2013;502(7470):245-248.
6. Valent P, Klion AD, Horny HP, et al. Contemporary consensus proposal on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(3):607-612.e9.
7. Shomali W, Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2019;94(10):1149-1167.
8. Chen YY, Khoury P, Ware JM, et al. Marked and persistent eosinophilia in the absence of clinical manifestations. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(4):1195-1202.
9. Mattis DM, Wang SA, Lu CM. Contemporary Classification and Diagnostic Evaluation of Hypereosinophilia. Am J Clin Pathol. 2020;154(3):305-318.
10. Butt NM, Lambert J, Ali S, et al. Guideline for the investigation and management of eosinophilia. Br J Haematol. 2017;176(4):553-572.
11. Shiohara T, Mizukawa Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome (DiHS)/ drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): An update in 2019. Allergol Int. 2019;68(3):301-308.
12. Uppal V, Kreiger P, Kutsch E. Eosinophilic Gastroenteritis and Colitis: A Comprehensive Review. Clin Rev Allergy Immunol. 2016;50(2):175-188.
13. Gonsalves N. Eosinophilic Gastrointestinal Disorders. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;57(2):272-285.
14. Walker MM, Potter M, Talley NJ. Eosinophilic gastroenteritis and other eosinophilic gut diseases distal to the oesophagus. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3(4):271-280.
15. Zhang M, Li Y. Eosinophilic gastroenteritis: A state-of-the-art review. J Gastroenterol Hepatol. 2017;32(1):64-72.
16. Klion AD. How I treat hypereosinophilic syndromes. Blood. 2015;126(9):1069-1077.
17. Ogbogu PU, Bochner BS, Butterfield JH, et al. Hypereosinophilic syndrome: a multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(6):1319-25.
18. Iurlo A, Cattaneo D, Gianelli U. Hypereosinophilic syndromes in the precision medicine era: clinical, molecular aspects and therapeutic approaches (targeted therapies). Expert Rev Hematol. 2019;12(12):1077- 1088.
19. Kuang FL, Fay MP, Ware J, et al. Long-Term Clinical Outcomes of High- Dose Mepolizumab Treatment for Hypereosinophilic Syndrome. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(5):1518-1527.
20. Kuang FL, Legrand F, Makiya M, et al. Benralizumab for PDGFRA-Negative Hypereosinophilic Syndrome. N Engl J Med. 2019;380(14):1336-1346.
21. Klion AD, Rothenberg ME. Advances in eosinophilic diseases in 2018. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(6):1490-1494.
22. Pardanani A, D’Souza A, Knudson RA, Hanson CA, Ketterling RP, Tefferi A. Long-term follow-up of FIP1L1-PDGFRA-mutated patients with eosinophilia: survival and clinical outcome. Leukemia. 2012;26(11):2439- 2441.
