Birgitte-Elise Grinde Emken
De første tilfellene av eosinofil øsofagitt (EoE) som vi kjenner til ble rapportert sent på 1970-tallet (1, 2), men EoE ble først beskrevet som en egen tilstand på begynnelsen av 1990-tallet (3, 4). Sykdommen karakteriseres av en lokal betennelsestilstand i spiserøret med overvekt av eosinofile granulocytter, som ubehandlet kan føre til nedsatt funksjon og strikturer i øsofagus (5).
Diagnosen ble først ansett å være sjelden, men er nå den hyppigste årsaken til kronisk øsofagitt – etter gastroøsofageal reflukssykdom (GERD). Det er den vanligste sykdommen som påvises i øsofagus hos barn og unge voksne og kan påvirke pasientenes livskvalitet i stor grad (6, 7). Man påviser en reell økning av forekomsten over de siste 20 årene som ikke kan forklares kun med økt oppmerksomhet rundt diagnosen (8). Forskjellige studier viser en insidens mellom 2 og 13 nye tilfeller per 100 000 innbygger/år i Europa, USA og Canada og insidensen øker raskt (8).
Hos voksne forårsaker EoE symptomer som dysfagi, fastsittende mat og retrosternale smerter, mens barn ofte får refluks-lignende symptomer, magesmerter, kvalme, oppkast og veksthemning. Tilstanden kan forekomme i alle aldre, etnisiteter og hos begge kjønn, men er vesentlig hyppigere hos hvite menn, typisk i alderen 30-50 år (5). Mange får diagnosen i forbindelse med akutt gastroskopi pga. fastsittende mat i øsofagus (9, 10).
Ofte er matvareallergener utløsende agens for immunreaksjonen i øsofagus, men også luftveisallergener kan forårsake den karakteristiske betennelsen hos pasienter som er disponert for utvikling av EoE (8). Noen pasienter kan reagere på pollen, og har tilsvarende sesongvariasjon av sine plager. På Haukeland universitetssykehus har vi hatt et tilfelle hvor en pasient ble utsatt for støv på arbeidsplassen, som viste seg å være det sannsynlige utløsende agens for EoE.
Man har funnet genetiske faktorer som assosieres med EoE (11), men man antar at det fremfor alt er miljøfaktorer som forklarer den raskt økende insidensen (12). Det er fortsatt uklart hvordan mat som har vært godt tolerert av mennesker i tidligere tider, de siste tiårene har begynt å forårsake en allergisk reaksjon. Effekten av miljøfaktorer som f.eks. nye metoder brukt i landbruket, genmodifikasjon, masseproduksjon, pakking av maten osv. antas å kunne ha betydning. Dette har imidlertid ikke blitt tilstrekkelig undersøkt.
Flere mulige risikofaktorer for utvikling av EoE har vært undersøkt. Man har bl.a. funnet en sammenheng mellom antibiotikabruk i første leveår og økt forekomst av EoE, muligens pga. påvirkning av mikrobiomet (13, 14). Man har også sett på tidligere gjennomgåtte infeksjonssykdommer som mulig risikofaktor, hvor det tydeligste funnet er en omvendt korrelasjon mellom forekomst av H.pylori og EoE. Etter hvert som H.pylori blir behandlet og dermed forekommer sjeldnere, øker insidensen av EoE (15). Dette er områder som det fortsatt forskes mye på (8).
Diagnostiske kriterier (16)
Det anbefales minst seks biopsier fra forskjellige nivå i øsofagus, fortrinnsvis målrettede biopsier fra områder med endoskopisk synlige slimhinneforandringer.
Andre typiske histologiske funn ved EoE er mikroabscesser med opphopning av eosinofile granulocytter, hyperplasi av den basale delen av plateepitelet, dilaterte intracellulærspalter, fibrose i lamina propria bl.a. De histologiske funnene er ikke patognomonisk for eosinofil øsofagitt og må derfor sammenholdes med klinikken. Endoskopiske funn som langsgående furer og sirkulære riller (se bilde 1 og 2) assosieres med eosinofil øsofagitt, men er for usikre funn til at man kan stille diagnosen kun på bakgrunn av disse (17).
PPI-Responsive Eosinophilic Esofagitis (PPI-REE) er betegnelsen på en gruppe pasienter som har kliniske og histologiske egenskaper som ved EoE og som oppnår remisjon ved behandling med protonpumpehemmere (PPI) i monoterapi. Disse utgjør minst en tredjedel av pasientene (18). Mange studier som er publisert etter 2011 viser at EoE og PPI-REE har samme immunhistokjemiske egenskaper og molekylære vevsmarkører og ikke kan skilles klart fra hverandre. PPI-REE og EoE ser altså ut til å være samme tilstand, med samme patogenetiske inflammasjonsmekanisme og de skiller seg klart fra GERD (16, 19). Det er fortsatt uklart hva som trigger immunreaksjonen hos pasienter som har effekt av PPI-behandling alene, om det er GERD, matvareallergener eller en kombinasjon av disse. Man har derfor fjernet kriteriet om at inflammasjonen utløses av allergener fra definisjonen på diagnosen PPI-REE.
Både EoE og PPI-REE er Th2-medierte immunreaksjoner med produksjon av cytokiner som IL-4 og IL-13. Disse stimulerer til sekresjon av eotaxin-3 i øsofagus, som fører til migrasjon av eosinofile til slimhinnen. I motsetning til dette er GERD en Th1-mediert inflammasjonstilstand, med produksjon av helt andre cytokiner.
Typisk for EoE/PPI-REE er en inflammasjon med mastceller og høygradig eosinofili (>15/hpf), mens GERD vanligvis har lavgradig eosinofili (<5 eosinofile/hpf) i tillegg til andre betennelsesceller som neutrofile granulocytter og lymfocytter. Med en cut-off på 15 eosinofile/hpf viser studier en sensitivitet på 100% og spesifisitet på 96% for diagnosen EoE (5).
EOE/PPI-REE skiller seg også fra GERD når det gjelder typisk alderssammensetning av pasientene. EoE og PPI-REE opptrer ofte hos barn og unge voksne, mens GERD finnes oftere hos voksne enn hos barn.
Når man undersøker det naturlige forløpet av EoE, skiller resultater fra studier som baserer seg på symptomscore, seg tydelig fra studier som undersøker endoskopiske og histologiske funn (8, 20). Utfra utviklingen av symptomer over tid, kan sykdommen virke å ha et godartet forløp. En sveitsisk studie publisert i 2003, regnes fortsatt som en av de beste studiene som beskriver den naturlige utviklingen av EoE hos voksne (21). Man fulgte 30 voksne i snitt i 7.2 år, uten behandling. Det viste seg at intensiteten av dysfagi ble redusert hos 11 pasienter (36,7%), var stabil hos 11 pasienter (36,7%) og ble forverret hos 7 pasienter (23,3%). En pasient (2,33%) opplevde at symptomene forsvant helt i løpet av oppfølgingsperioden. Man antar at mye av forklaringen på at så mange opplevde bedring eller uendret grad av symptomer, ligger i at pasientene tilpasser spisemønsteret sitt til plagene ved å spise langsomt, tygge godt, skylle ned maten med mye drikke osv.
Den samme studien viser at histologiske funn som mengde eosinofile og grad av basalsonehyperplasi ble redusert, samtidig som grad av fibrose økte hos 86% av pasientene i løpet av observasjonstiden. Man finner altså en gradvis utvikling fra en kronisk inflammasjon, til en fibrotisk tilstand (20). Ingen av pasientene utviklet generalisert eosinofili i GI-tractus eller neoplasi i øsofagus.
En viktig faktor ved disse studiene som rapporterer symptombedring over tid, er at de også har inkludert pasienter som fikk behandling med PPI. Mange studier har vist at langtidsbehandling med PPI reduserer symptomer og eosinofili hos pasienter med EoE (22).
En retrospektiv studie med tall fra den sveitsiske EoE databasen fant at prevalens av fibrose i øsofagus økte fra 17% ved mindre enn 2 års forsinket diagnose, til 71% ved mer enn 20 års forsinket diagnose, noe som understreker viktigheten av tidlig diagnose og behandling (23, 24).
På bakgrunn av stadig mer forskningsbasert kunnskap, finner man flere publiserte retningslinjer for diagnostikk og behandling av EoE hos barn og voksne.
Den største endringen siden de første retningslinjene ble publisert i 2007, er hvordan man vurderer den gruppen pasienter som har effekt av behandling med protonpumpehemmere (PPI). I de første retningslinjene var forsøksbehandling med PPI en del av diagnostikken, men da for å utelukke differensialdiagnosen GERD. Kun de pasientene som ikke hadde effekt av PPI, evt. hadde en normal øsofageal pH-måling, ble vurdert å kunne ha EoE, fordi man antok at bare pasienter med GERD har effekt av syrehemmende behandling (25).
Da retningslinjene ble oppdatert i 2011, mente man at pasientene med effekt av PPI (PPI-REE) hadde en egen fenotype av sykdommen. Dette ble da den viktigste differensialdiagnosen til EoE, som tidligere GERD hadde vært. pH-måling var ikke lenger et diagnostisk krav, men man opprettholdt forsøksvis behandling med PPI som kriteria for å skille mellom EoE og PPI-REE, siden man anså disse som to adskilte diagnoser (26).
I et samarbeid mellom European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) og European Society of Eosinophilic Oesophagitis (EUREOS), på oppdrag av United European Gastroenterology (UEG), ble europeiske anbefalinger for diagnostikk og behandling oppdatert i 2017. Nyere forskning har vist at respondere og non-respondere til PPI, har overlappende egenskaper klinisk, endoskopisk, histologisk, så vel som genetisk og på molekylær nivå. Man anbefaler derfor her å stryke begrepet PPI-REE og å se på forsøksbehandlingen med PPI som en del av behandlingen, heller enn en del av diagnostikken. Det er enighet om at det er feil å klassifisere PPIREE som en egen diagnose kun på bakgrunn av effekt av et enkelt medikament i behandlingen, når de andre egenskapene tilsier at PPI-REE og EoE er samme tilstand (5).
Primærbehandling for å behandle inflammasjonen består av medikamentell behandling eller diettbehandling. Valget mellom den ene eller andre behandlingen må gjøres individuelt og handler mye om hva pasienten er motivert for (17).
Standard medikamentell behandling består av behandling med PPI, lokale steroider eller en kombinasjon av begge. Siden en del av pasientene oppnår remisjon ved PPI-behandling alene (Remisjonsrate ved PPI i monoterapi 33-36%), anbefales det å starte behandlingen med PPI i monoterapi (19). Studier viser at PPI i monoterapi har en direkte antiinflammatorisk effekt ved effektivt å nedregulere allergisk Th2-mediert inflammasjon hos pasienter med PPI-REE (27). Genetiske faktorer som ligner de man finner hos andre EoE-pasienter, kan også bli tilnærmet normalisert.
Dersom PPI-behandling ikke gir tilstrekkelig effekt, starter man behandling med steroider lokalt i spiserøret. Inntil i år fantes det ikke medikamenter som var godkjent spesifikt for denne diagnosen. Man brukte lokale steroider i form av inhalasjonssteroider (astmamedisiner) som pasientene skulle svelge. Pasientene måtte betale behandlingen selv, og fikk ingen refusjon fra Helfo, til tross for at det ikke fantes noe fullgodt alternativ for medikamentell behandling. I år har det endelig kommet en medisin med indikasjon eosinofil øsofagitt, som er godkjent av beslutningsforum. Foreløpig er det en H-resept, slik at dette må foreskrives av leger som jobber i helseforetak. Behandlingen vil derfor måtte startes fra sykehus-poliklinikken. Jorveza® er Budenosid som smeltetablett. Det er altså ikke noe nytt virkestoff, men en ny formulering, for lokalbehandling med steroider.
Vedlikeholdsbehandling med lokale steroider gir større sannsynlighet for å opprettholde remisjon. Det er ikke rapportert noen alvorlige bivirkninger av slik behandling, men Candida øsofagitt kan oppstå hos opptil 10 % av pasientene, som følge av behandlingen. Systemiske steroider anbefales ikke i behandling av EoE (5, 19).
Det er begrensede data vedr. langtidseffekt av behandling med lokale steroider i øsofagus. En retrospektiv studie, igjen fra Sveits, viser at flere oppnår remisjon etter korttids induksjonsbehandling, enn det er som opprettholder remisjon ved vedlikeholdsbehandling. Høyere medikamentdoser og lengre varighet av behandlingen var assosiert med høyere remisjonsrate. Bare 16.1 % oppnådde det man definerte som dyp remisjon, dvs. klinisk, endoskopisk og histologisk remisjon i minst 6 mnd. Nesten alle disse fikk symptomatisk tilbakefall innen 3-6 mnd. etter seponering av behandlingen (28).
Man vet heller ikke sikkert hvordan langtidsbehandling med lokale steroider vil påvirke slimhinnen. Langtidsbehandling med lokale steroider på huden, gir som kjent epitelial atrofi og påvirker hudens funksjon. Det er mange likheter mellom huden og slimhinnen i øsofagus, derfor kan man ikke utelukke at samme påvirkning kan skje i øsofagus. Det trengs flere studier på dette området, også for å kunne vurdere optimal dose for vedlikeholdsbehandling.
Inntil man har sikrere data kan en strategi være å redusere medikamentdosen når pasienten har oppnådd remisjon og titrere seg ned til laveste effektive dose (5).
Annen behandling som har vært prøvd (29-31)
Diettbehandling kan gi varig remisjon, uten behov for medikamentell behandling, men kan være utfordrende og krever derfor god veiledning og en motivert pasient. Det kan være utfordrende å finne aktuelle allergener hos hver enkelt pasient. Tradisjonell allergitesting med prikktester, eller blodprøver med spesifikk IgE-analyse viser seg å korrelere dårlig med allergenet som utløser den allergiske reaksjonen i spiserøret, i hvert fall hos voksne. Hos barn varierer resultatene. Målrettet eliminasjonsdiett etter allergitesting har også kun indusert histologisk remisjon hos mindre enn 1/3 av voksne pasienter (5, 17).
I diettbehandling av EoE, brukes forskjellige typer eliminasjonsdietter. «Six-food-elimination-diet” har vist best effekt, med oppnådd histologisk remisjon hos ca. ¾ av pasientene. ”Six-food elimination diet” er en eliminasjonsdiett, hvor man utelukker melk, egg, nøtter, hvete, soya og fisk/skalldyr fra kosten i en periode for å oppnå remisjon. Deretter re-introduseres én og én matvare, for å identifisere det/de aktuelle matvareallergenene. Med ”Four-food elimination diet ”(melk, hvete, soya, egg) og ”two-food elimination-diet” har man oppnådd remisjon hos hhv. halvparten og ca. 40% av pasientene. Ved ”two-food elimination diet” utelukker man først melk og hvete, som er de hyppigste matvareallergenene, fra kostholdet. Hvis dette ikke har effekt, utelukker man i neste omgang to andre matvarer osv. til man har testet de seks vanligste matvareallergenene.
Både hos barn og voksne har man hatt gode resultater med elementaldiett, som induserer remisjon hos opptil 90% av pasientene. Elementaldiett er ernæring med et aminosyrebasert flytende ernæringsmiddel, som inneholder alle nødvendige næringsmidler, men som skal være uten allergener. Dette er en smakløs blanding som er vanskelig å spise, slik at den oftest må gis på sonde. Det byr på mange utfordringer både sosialt og økonomisk å bruke denne typen diett over lengre tid, slik at denne behandlingen kun anbefales dersom medikamentell behandling og ulike eliminasjonsdietter ikke har hatt tilstrekkelig effekt (17).
Endoskopisk blokking av strikturer har god symptomatisk effekt hos opp til ¾ av pasientene med dysfagi pga. strikturer, men har naturligvis ingen effekt på inflammasjonen. Dette viser seg å være en trygg prosedyre, med risiko for perforasjon <1% (5, 17).
Uavhengig av behandlingen som velges, anbefales kontroll med gastroskopi og øsofagusbiopsier etter 6-12 ukers behandling. Symptomene korrelerer ikke nøyaktig med den histologisk påviste inflammasjonen, slik at man trenger kontroll av histologiske funn for å vurdere om pasienten er i remisjon. Foreløpig har man ikke non-invasive tester som er nøyaktige nok til å diagnostisere eller monitorere EoE, men det forskes på området (5).
Det er bred enighet om at vedlikeholdsbehandling etter oppnådd remisjon, enten med medikamenter eller diett, i de fleste tilfeller er anbefalt, spesielt hos pasienter med alvorlige symptomer og evt. strikturer. Siden EoE ikke er en premalign tilstand og heller ikke forkorter forventet levetid, må man avveie belastningen og evt. bivirkninger behandlingen gir på den enkelte pasient opp mot alvorlighetsgraden av sykdommen (32).
EoE er en kronisk, residiverende og progressiv inflammasjonstilstand i øsofagus, som i sitt naturlige forløp gir høy risiko for utvikling av fibrose og strikturer. Varigheten av ubehandlet tilstand øker risikoen for dette. Målet for behandlingen er symptomatisk bedring, men også varig remisjon av inflammasjonen, slik at man kan forhindre komplikasjoner. Samtidig skal behandlingen gi minst mulig bivirkninger og god livskvalitet (17).
Både diettbehandling og medikamentell behandling for EoE kan gi histologisk remisjon. Valg av behandling bør tilpasses individuelt, i samråd med pasienten. Flere studier behøves for å kunne si noe om optimal dose og varighet av behandlingen.
Fremtidig forskning bør utforske kombinasjonsbehandling, som kan gi bedre individuell effekt, med mindre bivirkninger. Det forskes også på flere biologiske medikamenter som har vist potensiale til å bedre klinisk og histologisk effekt av behandlingen.
Takk til Dr.med Hilde von Volkmann for kritisk gjennomlesning av manuskriptet.