IBD-forskning i Midt-Norge

Forfattere: Arne Kristian Sandvik og Ann Elisabet Østvik


Forskningsgruppe for inflammatorisk tarmsykdom (IBD) ved NTNU/ St. Olavs hospital ble, som en av de to første i Norge, tildelt status som Clinical Academic Group (CAG-IBD) høsten 2019. Vi vil her presentere vår forskningsgruppe og hvordan vi vil bruke CAG-tildelingen.

Forskningsgruppe for IBD i Trondheim ble etablert i 2007 etter initiativ fra professor Arne K. Sandvik. Gruppen er utpreget tverrfaglig og har vokst til i dag 12 ansatte med bakgrunn fra gastroenterologi, sykepleie, patologi, molekylærbiologi og cellebiologi. Det gastromedisinske miljøet i Trondheim har lange tradisjoner med å integrere basalforskning i klinikken og for tiden er det i gruppen tre gastroenterologer ansatt i kombinerte stillinger (professor, førsteamanuensis og postdok), som arbeider sammen med to forskere, en post doc, tre PhD studenter, to masterstudenter, en forskerlinje (medisin)-student og forskningssykepleier i 50% stilling. Vi har etablert en biobank med humant materiale (tarmbiopsier, blod ogfeces) samt kliniske data fra >800 pasienter. Dette materialet er samlet ved Avdeling for fordøyelses- og leversykdommer ved St. Olavs hospital, og kolleger ved andre sykehus i Midt-Norge har bidratt. Ved St. Olavs hospital har samlokalisering med forskningsarealer, endoskopienheten, poliklinikk/dagpost og sengepost i samme bygning vært en stor fordel. Vi deltar i Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR) og har nært samarbeid med kjernefasilitetene for genomikk og avansert mikroskopi. Biobanken har vært grunnlaget for forskningen vi har utført inntil nå, der hovedhensikten er å gi ny innsikt i hvordan inflammasjon reguleres i tarmslimhinnen. Vi har valgt å fokusere spesielt på tarmepitelets rolle (3-5). Noen viktige metoder i prosjektene er genotyping, transkriptomanalyser (microarray og RNA-sekvensering), laser-capture mikrodisseksjon, og funksjonelle studier i organoider/kolonoider etablert fra pasientderiverte stamceller høstet fra tarmbiopsier.

Hva er CAG?

En CAG er en organisering av forskning som skal bidra til å løse en konkret utfordring i helsevesenet. Hovedmålet med en CAG er å bringe forskningen nærmere pasientene, slik at forskningen bringer «pasientnære» resultater og at resultatene kan implementeres raskere i klinikken. De første CAGene i Norge er opprettet etter initiativ fra Fakultet for medisin og helsevitenskap, NTNU etter en dansk modell (1). CAGen er støttet både fra universitetet (NTNU) og fra helseforetaket (Helse Midt-Norge), og har til hensikt å bygge sterke tverrfaglige kompetansemiljøer (2).

Utfordringen

Utredning og behandling av pasienter med IBD er en stor del av virksomheten i gastroenterologiske avdelinger. De fleste pasienter diagnostiseres med IBD i ung alder og dette innebærer, hos mange, flere tiår med aktiv sykdom og behandling. Et velkjent problem i klinikken er uforutsigbar sykdomsaktivitet og behandlingseffekt. Denne heterogeniteten i pasientgruppen er også en utfordring innen IBD-forskning. Vår forskningsgruppe skal bruke CAG-tildelingen til å bidra i utviklingen av presisjonsmedisin for IBD-pasienter ved å videreføre vår translasjonsforskning på et nøye kontrollert pasientmateriale.

Bilde 1: Forskningsgruppe for inflammatorisk tarmsykdom. Fra høyre: Arne Kristian Sandvik, Silje Thorsvik, Siri Sæterstad, Gunnar Andreas Walaas, Atle van Beelen Granlund, Elin Synnøve Røyset, Ingunn Bakke, Kari Lillebråten, Torunn Bruland, Hanne Fossen, Ingrid Aas Roseth, Ann Elisabet Østvik. Helene Kolstad Skovdahl og Ignacio Catalan Serra var ikke tilstede da bildet ble tatt. (Foto: Kjartan Egeberg)

Prosjektidéen

CAG-IBD skal bidra til å forene avdelinger i regionen og erfarne IBD-forskere i én felles gruppe for pasientfokusert translasjonsforskning med Landsforeningen mot fordøyelsessykdommer som støttespillere. I første omgang involverer den kliniske delen av prosjektet de gastromedisinske miljøene ved Levanger sykehus, Molde sykehus og St. Olavs hospital i tillegg til Barne- og ungdomsklinikken ved St. Olavs hospital. Sentrale medlemmer av CAG-IBD er klinikere og patologer ved de tre sykehusene i Midt-Norge, samt forskere ved Fakultet for medisin og helsevitenskap og Fakultet for informasjonsteknologi og elektroteknikk ved NTNU. Blant de assosierte medlemmene er nasjonale og internasjonale forskningsgrupper og sykehus med lang erfaring innen IBD.

Bilde 2: Silje Thorsvik og Atle van Beelen Granlund utfører mikrodisseksjon av tarmepitel ved hjelp av laser. (Foto: Kjartan Egeberg

Den kliniske delen av prosjektet innebærer at de deltakende avdelingene skal etablere en så langt som mulig standardisert diagnostikk, oppfølging og behandlingsbeslutning for pasienter med IBD. Det skal gjøres presise registreringer av pasientdata og tas systematiske prøver for klinikk og forskningsformål til fastsatte tidspunkt gjennom sykdomsforløpet. Prosjektet kommer til å skape en særdeles godt kontrollert, longitudinell biobank for forskning rettet mot å avklare prognostiske faktorer, forutse behandlingsrespons og forståelse av sykdomsmekanismer. Til slutt vil man også ha en godt karakterisert kohort av pasienter og muligheter for forskningssamarbeid både nasjonalt og internasjonalt.

Kliniske opplysninger og biologisk materiale vil bli brukt i prosjekter innen tre forskningsenheter med distinkte fokusområder.

Enhet I fokuserer på molekylær cellebiologi og bruker pasientavledede cellekulturer (organoider) for å belyse underliggende prosesser som styrer det kliniske mangfoldet.

Bilde 3: Dette panelet viser «mini-guts» dvs organoider dyrket frem fra epiteliale stamceller av kolonbiopsier høstet ved endoskopi. Det er utført immunhistokjemisk farging for å fremstille de ulike celletypene som er tilstede når organoidene er differensiert. E- cadherin (E-CAD) er et adhesjonsmolekyl som er lokalisert basalt på epitelcellenes cellemembran og viser her polarisering og orienteringen av cellene i organoiden. Fatty Acid Binding Protein (FABP1), mucin 2 (MUC2) og kromogranin A (CGA) er høyt uttrykt i henholdsvis enterocytter, goblet-celler og enteroendokrine celler (4). (Foto: Ingunn Bakke)

 

Bilde 4: Bildet viser kolon-organoider som er dobbeltfarget ved bruk av immunofluorescens-teknikk. DAPI viser cellekjernene. Vi påviser her tegn til proliferasjon, ved hjelp av proliferasjonsmarkøren Ki67 og at epitelcellene produserer ISG15 (Interferon-stimulated Gene 15). Vi har vist at ISG15 har cytokinlignende og proinflammatorisk effekt i ulike in vitro-modeller (3). (Foto: Gunnar Andreas Walaas)

 

Bilde 5: Den avbildede strukturen viser organiseringen av «ulcer-associated cell line» (UACL) i tarm-mukosa. Dette er en metaplastisk cellelinje som ser ut til å ha betydning i sårtilheling ved Crohns sykdom. Her har vi benyttet iDisco, en metode for 3D visualisering av vev. Mer om dette, se ref. 5. (Foto: Silje Thorsvik)

 

Enhet II skal utforske og utvikle histologisk indeksering og molekylær patologi som verktøy for patologer, til å forutse prognose og behandlingsrespons.

Enhet III vil analysere prøver ved bruk av storskala metoder som genomikk, transkriptomikk og proteomikk, og tolke resultatene i lys av pasientdata. Enhet III vil også være et knutepunkt hvor man bruker avansert bioinformatikk for analyse av resultatene fra hver enkelt pasient på tvers av alle enhetene.

Sammenlagt er altså CAG-IBD et rammeverk skreddersydd til å belyse den biologiske bakgrunnen for den store kliniske variasjonen, føre resultater tilbake til klinikerne for testing og bidra i utviklingen av presisjonsmedisin i IBD.

I tillegg til den direkte kliniske nytteverdien fra de ulike prosjektene, har CAG-IBD en merverdi ved å etablere en mer systematisk diagnostikk og reproduserbart behandlingsvalg for alle pasienter, ikke bare deltakere i studien. Det ligger også et klart potensiale for forbedret samarbeid mellom ulike avdelinger, bedre bruk av ressurser, og økt kompetansenivå i staben både blant leger og sykepleiere.

Referanser:

  1. https://gchsp.dk/en/
  2. https://helse-midt.no/samarbeidsorganet/clinical-academic-groups-cag
  3. Østvik AE, Svendsen TD, Granlund AVB, et al. Intestinal epithelial cells express immunomodulatory ISG15 during active ulcerative colitis and Crohn’s disease, JCC, 2020 Feb 5. pii: jjaa022. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa022
  4. Sæterstad S, Østvik AE, Sandvik AK, Granlund AVB, DOP48 Gene expression landscape of epithelial monolayer in inflammatory bowel disease, Journal of Crohn’s and Colitis, Volume 14, Issue Supplement_1, January 2020, Page S087
  5. Thorsvik S, Granlund AVB, Svendsen TD, et al. Ulcer-associated Cell Lineage Expresses Genes Involved in Regeneration and Is Hallmarked by High Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) Levels. J Pathol. 2019 Jul;248(3):316-325. doi: 10.1002/path.5258. Epub 2019 Mar 19.J Pathol. 2019. PMID: 30746716
NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.webpress.no
Følg oss på: Twitter og Facebook