Fedmebehandling målrettet mot mat-tarm-hjerne-aksen

Bård Kulseng.

Bård Kulseng.

Tekst: Bård Kulseng 1,2, Duan Chen 1,2
1 Institutt for kreftforskning og molekylær medisin, NTNU, Norge.

2 Senter for fedmeforskning og innovasjon, Kirurgisk klinikk, St. Olavs Hospital, Universitetssykehuset i Trondheim.

Vi opplever en global økning i overvekt og fedme. Økt tilgang på billig, velsmakende mat som har et relativt høyt innhold av sukker og fett kombinert med et lavt fysisk aktivitetsnivå i befolkningen, fører til fedme. Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag viser at opptil 25-30 % av befolkningen i enkelte kommuner har BMI over 30, altså fedme. Fedme øker risikoen for komplikasjoner som søvnapne, diabetes mellitus type 2, hjertekarsykdom og kreft, for å nevne noen (1).

Duan Chen.

Duan Chen.

Behandling med redusert kaloriinntak og økt fysisk aktivitet kan hjelpe noen få, men de fleste går opp i vekt etter noen måneder. Farmakologisk behandling av fedme er svært begrenset ettersom en rekke markedsførte legemidler har blitt trukket tilbake på grunn av uakseptable bivirkninger. I dag er bare Orlistat tilgjengelig. Orlistat er en pankreaslipasehemmer som spesifikt reduserer hydrolysen av triglyserider (fett) i tarmen. Derved blir omtrent 30 % av triglyseridene ikke absorbert, men skilles ut med avføringen. Behandlingen medfører bare et beskjedent vekttap og fører ofte til diaré om ikke maten er fettfattig nok.

Fedmeoperasjoner har blitt stadig vanligere og kan være effektivt for noen, men er ikke egnet for hele fedmepopulasjonen (2). En annen tilnærming er å utvikle en behandling basert på neuropeptider som påvirker appetitt og metthetsfølelse. Slike peptidhormoner er kolecystokinin (CCK) , glukagonlignende peptid 1 (GLP-1), peptid YY (PYY) som produseres i tarm og induserer metthetsfølelse og dermed redusert matinntak. I tillegg har vi ett peptid, ghrelin, produsert av A-lignende celler i magesekken som stimulerer sult og økt matinntak. GLP-1-analog finnes i dag tilgjengelig til behandling av diabetes type 2 med fedme og medfører hos noen et betydelig vekttap. Denne analogen er nå godkjent som behandling av fedme uten diabetes i USA og vil nok også bli tilgjengelig med denne indikasjonen også i Norge. Det er nå en rekke studier på gang for å kunne kombinere flere av disse peptidene i håp om vektreduksjon hos pasienter med fedme (3).

I løpet av de siste fem årene har vi deltatt i et større europeisk forskningsprosjekt med tittelen “Understanding food-gut-brain mechanisms across the lifespan in the regulation of hunger and satiety for health” (www.full4health.eu). Prosjektet hadde som mål å få økt kunnskap om samspillet mellom mat-tarm-hjerne-aksen. Når vi spiser og drikker, oppstår det en reaksjon fra tarmkanalen. Denne reaksjonen sørger ikke bare for fordøyelse av mat og opptak av næringsstoffer, men genererer også tilbakemeldingssignaler til hjernen om at magen er utspilt og full, passasje av mat og næringsstoffer nedover i tarmen, samt autokrine og parakrine stimuleringer lokalt. I tillegg går det signaler om metabolittkonsentrasjoner og selve fordøyelsesprosessen. Denne kompleksiteten av signaler, både nevrale (som vagusnerven, som er lokalisert i store deler av tarmen) og hormonelle, tolkes av hjernen. Dette bidrar til både valg av mat, hvor mye mat og når man ønsker å spise. Man kan si at fedme er kontrollert av hedoniske (lyst, fornøyelse) og homeostatiske systemer. Hedonisk sult er en fysiologisk respons på mat, synet, lukten eller tanken på mat. Dette aktiverer (eller demper) belønningssentre, og dermed starter suget eller ønsket om å spise. Resultatet er at vi spiser ikke bare fordi vi trenger mat, men for å oppleve nytelsen. Sterk sultfølelse kan utløses spesielt av mat som er rik på fett og sukker. Dette kan skje selv om vi er mette. Ta for eksempel sjokoladen eller kaken etter en kraftig julemiddag; vi klarer også desserten. Dermed kan inntaket av mat overstige behovet for å opprettholde energibalansen. Dette fysiologiske hierarkiet forklarer noe av årsakene til overforbruket av kalorier i vårt nåværende miljø. Hensikten med det homostatiske system er å forsvare og forvalte de kalorier vi ar inntatt. Disse systemene har vært viktig for overlevelse i tider med lite mat og høyt kaloriforbruk (4).

Illustrasjon av mat-tarm-hjerne-aksen (J.G. Mercer og T. Amin, Full4Health). Gjengitt med tillatelse.

Illustrasjon av mat-tarm-hjerne-aksen (J.G. Mercer og T. Amin, Full4Health). Gjengitt med tillatelse.

Strukturer i sentralnervesystemet som hindbrain (rhombencephalon), hvor nervus vagus går inn i hjernen, hypothalamus og strukturer i forebrain (belønningssentrene) er sentrale i appetitt og energiregulering. Hypothalamus oppfattes å være en sentral aktør i å koordinere den sentrale energiregulering og inneholder flere nuklei og spesialiserte transmittere. Funksjonen til disse systemene bidrar til å opprettholde energibalansen, altså å finne balansen mellom energiinntak og energiforbruk (Fig. 1). Systemet er slik innstilt at det er svært følsomt for en negativ energibalanse (vekttap). Systemet prøver å forhindre vekttapet ved å øke sultfølelse og redusere basalforbrenningen. Grad av slik motregulering er genetisk betinget og er med på å forklare hvorfor noen har vanskelig med å gå ned i vekt og å bevare vekttapet over tid.

Den mest effektive og varige måten å behandle fedme på er fedmekirurgi, som omfatter gastric bypass og sleeve gastrektomi (2). Til tross for at dagens kirurgi kan være svært effektiv, er det en risiko forbundet med inngrepet både på kort og lang sikt. I tillegg viser nytte-kostnadsanalyser som støtter kirurgi, at volumet av kirurgiske prosedyrer som kreves ikke er gjennomførbart. Antallet som utvikler fedme er for stort. Utvikling av nye, minimalt invasive behandlinger er etterspurt og vil kunne utgjøre et betydelig fremskritt. I mange år har botulinumtoksin (Botox®) vært brukt som et verktøy i behandlingen av kosmetiske prosedyrer. På bakgrunn av tidligere studier av vagusnervens rolle i energireguleringen har vår forskningsgruppe i Trondheim gjennomført prekliniske studier og funnet at Botox-injeksjoner i magesekken til overvektige rotter, indusert av en fettrik diett, ført til et redusert matinntak og en nedgang i kroppsvekt med 30 % sammenlignet med kontroller etter 4 uker. Botox-injeksjonene resulterte også i 25 % vekttap hos overvektige rotter som gjennomgikk sleeve gastrektomi, men som ikke gikk ned i vekt postoperativt. Botox virker ved å blokkere sekresjon av signalstoffet acetylkolin fra nerveterminaler. Rollen til Botox blir nå nærmere undersøkt i forhold til denne delen av tarm-hjerne-aksen. En fase II klinisk studie er nå i gang med å vurdere om Botox-injeksjoner i menneskelige mager via gastroskopi utført på bevisste pasienter kan være en bærekraftig og mindre invasiv metode, som et alternativ til fedmekirurgi ved St. Olavs Hospital, Trondheim. Ved ett års oppfølging viser studien et oppløftende resultat og et fullt manuskript forberedes for publisering. De potensielt betydelige kostnadsbesparelsene som medfølger, kan gjøre dette til en svært viktig klinisk utvikling.

Referanser:

  1. Overvekt og fedme – Folkehelserapporten 2014. http://www.fhi.no/artikler/?id=110553
  2. Langtidseffekter etter fedmekirurgi. Giske L, Lauvrak V, Elvsaas I-K Ø, Hofmann B, Håvelsrud K, Vang V, Fure B. Langtidseffekter etter fedmekirurgi. Rapport fra Kunnskapssenteret nr. 1 – 2014.
  3. Gut hormones: the future of obesity treatment? McGavigan AK1, Murphy KG.Br J Clin Pharmacol. 2012 Dec;74(6):911-9. 
  4. Dynamic Interplay Among Homeostatic, Hedonic, and Cognitive Feedback Circuits Regulating Body Weight. Kevin D. Hall et al. Am J Public Health
    2014 July; 104(7): 1169–1175.
NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.webpress.no
Følg oss på: Twitter og Facebook