Lavdosert opioidhemmer (naltrekson) i søkelyset for behandling av kronisk betennelse

av Per Brandtzæg, Laboratorium for immunhistokjemi og immunpatologi (LIIPAT), Senter for immunregulering (CIR), Universitetet i Oslo, og Avdeling for patologi, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet.
Bilde av Per Brandtzaeg

Per Brandtzæg

Det er lett å bli forvirret ved søk på internett om behandlingseffekten av lavdosert naltrekson (LDN) mot betennelsessykdommer. Det dukker opp en urskog av nettsteder og blogger, men bak de aller fleste står enkeltpersoner eller grupper av pasienter som uhemmet fremhever hvor effektivt, billig, ufarlig og enkelt dette nye orale behandlingsprinsippet er. Her i landet har slik informasjon flere ganger blitt omtalt av TV2 som en sensasjonell nyhet og fått plass i programmet ”Vårt lille land”.

Hvorfor all denne interessen for LDN?

Naltrekson (Revia) er en opioidantagonist som frem til 2008 ble markedsført i Norge for tilleggsbehandling av opioidavhengighet, men produsenten trakk senere preparatet fra markedet i hele Europa uten nærmere begrunnelse (1). De amerikanske legemiddelmyndighetene (FDA) godkjente i 1984 en høy dose (50 mg) av naltrekson som behandling av pasienter med heroin- eller opiumavhengighet med den begrunnelse at effekten av disse stoffene blir hemmet. Ved å blokkere opioidreseptorene vil også effekten av våre endogene opioidhormoner hemmes, nemlig betaendorfin og enkefaliner som dannes i hjernen (hypotalamus) og binyrebarken. Dette er bakgrunnen for oral LDN-behandling. Dr. Bernhard Bihari, en praktiserende lege i New York, hevdet nemlig i 1985 at så lite som 3 mg naltrekson daglig hadde en effekt på kroppens immunsystem. Når denne lave dosen ble tatt ved sengetid, fant han hos AIDS-pasienter at immunresponsen mot HIV ble forbedret. På 1990-tallet hevdet Bihari dessuten at pasienter med kreft i bukspyttkjertelen eller med malignt lymfom kunne hjelpes med LDN, og noen ganger var effekten dramatisk. Pasienter med autoimmune sykdommer, som for eksempel SLE, viste ofte spontan bedring med denne behandlingen. Dr. Bihari døde i 2010 i en alder av 78 år.

All denne informasjonen har jeg hentet fra et nettsted om LDN som i utgangspunktet virker seriøst (http://www.lowdosenaltrexone.org/  eller http://www.ldninfo.org/) og som skal være uten kommersielle interesser, bare sponset av Advocates for Therapeutic Immunology. Nettstedet presiserer at selv om det gir råd til pasienter og leger, er dette ingen erstatning for helsevesenet. Redaktøren, dr. David Gluck, er spesialist både i indremedisin og forebyggende medisin. Han har vært medisinsk direktør for rådgivningsinstitusjonen MetLife, og arbeider nå i New York nærmest heltid med LDN-nettstedet. Det norske nettstedet http://www.ldn.no/ formidler informasjon utarbeidet av leger og forskere knyttet til Glucks nettsted. Det drives på frivillig basis av Steinar Hauge og Lars Flikkeid som ikke selv er leger, men som begge har hatt diagnosen MS i mange år og benyttet seg av LDN siden 2005.

På det amerikanske nettstedet finnes en lenke til dr. Biharis curriculum vitae, men da jeg søkte etter hans vitenskapelige publikasjoner om LDN, fant jeg bare denne: ”Bihari B, Drury F, Ragone V, Ottomanelli G, Buimovici-Klein E, Orbe M, Foeste W, Thomas J, Kirk R. Low-dose naltrexone in the treatment of AIDS. Submitted for publication”. Altså bygger LDN i utgangspunktet på kliniske observasjoner som selv etter nærmere 30 år ikke er antatt i noe vitenskapelig tidsskrift med fagfellevurdering. Men i Biharis curriculum vitae finner vi en lang liste over foredrag gitt ved internasjonale møter. Dette representerer imidlertid ikke den kvalitetssikringen som må ligge til grunn for det vi kan regne som fremskritt innen klinisk medisin.

LDN-nettstedet er meget profesjonelt oppbygget, med lenker til nærmest alle tenkelige tilstander hvor det inngår betennelse. Et kortfattet eksempel følger nedenfor:

Latest News — Oct 2012: Research Trials of LDN

  • What is LDN?
  • How does LDN work?
  • Diseases It’s Effective For
  • LDN and HIV/AIDS
  • LDN and Cancer
  • LDN and MS
  • Autoimmune Disease

På nettstedet listes det faktisk opp ca. 50 sykdommer hvor Bihari og andre leger har beskrevet en positiv effekt av LDN. Redaktøren dr. Gluck skriver følgende:

“Low Dose Naltrexone (LDN) may well be the most important therapeutic breakthrough in over fifty years. It provides a new, safe and inexpensive method of medical treatment by mobilizing the natural defenses of one’s own immune system”.

Hvordan kan en høyspesialisert lege bli så entusiastisk for en behandling som ikke oppfyller skolemedisinens krav til dokumentasjon? Kanskje finnes noe av svaret i det som ble skrevet ved dr. Biharis bortgang i 2010. Det fremgår at Gluck var en nær venn av Bihari helt siden barndommen. Dessuten var Bihari utvilsomt en overbevisende, pasientkjær kliniker som i en nekrolog beskrives som ”a truly wonderful man” og som ”the genius who discovered LDN”, fulgt av sterke uttalelser som:

”Thanks to Dr. Bihari, tens of thousands (some say hundreds of thousands) of people … are now living better lives. Many are symptom-free. Dr. Bihari never lost sight of his true mission: to lessen the suffering of real people”.

I mai 2006 presenterte professor Jill Smith fra Pennsylvania State University College of Medicine resultatene fra en åpen klinisk utprøving av LDN mot Crohns sykdom. Resultatene virket så interessante at pilotstudien ble publisert i American Journal of Gastroenterology (2). To-tredeler av hennes pasienter viste full remisjon av sin sykdom og ca. 25 % fikk noe klinisk forbedring målt med CDAI (Crohn’s disease activity index). Resultatene var så lovende at dr. Smith fikk en bevilgning på $500 000 fra National Institutes of Health for å fortsette sine undersøkelser med en placebogruppe som kontroll.

Forfatterne erklærte at de ikke hadde interessekonflikter, men som siste forfatter står laboratorieforskeren Ian S. Zagon fra Neural and Behavioral Sciences, Pennsylvania State University (2). I en nekrolog skrevet etter Biharis bortgang fremgår det at han ble introdusert til prinsippet for LDN nettopp av Zagon. Og i senere publikasjoner fra samme universitet fremgår det at både Smith og Zagon har eiendomsrettigheter til et patent for bruk av naltrekson i behandlingen av inflammatorisk tarmsykdom. Det synes altså som om et nettverk av personlige og kommersielle koblinger har skapt den store interessen for LDN som behandlingsprinsipp ved kronisk betennelse. Men selv om slike koblinger tilsier varsomhet, utelukker ikke denne skepsis at LDN er noe som bør granskes videre.

Finnes det en vitenskapelig begrunnelse for LDN?

Det hevdes at for hvert nervesignal som sendes fra hjernen til tarmen, så går det ni signaler den andre veien (3). Videre hevdes det – uten at jeg kan innestå for riktigheten – at det enteriske nervesystemet inneholder flere nerveceller enn selve ryggmargen, ja flere enn resten av det perifere nervesystemet (3). Da er det forståelig at hjernen og tarmen kommuniserer via kroppens tykkeste nervebunt og at mange av de samme neurotransmittere og deres reseptorer benyttes i begge organer.

Opioidreseptorene finnes i tre klassiske former: µ-, δ- og κ-reseptorer, men det forekommer også andre varianter (4). De er alle såkalte G-proteinkoblede reseptorer som ved aktivering avgir sine subenheter som så hemmer produksjonen av cAMP og interfererer med ionekanaler i cellemembraner. Reseptorene er rikt representert i det enteriske nervesystemet og uttrykkes også på lymfocytter, makrofager og granulocytter (4). De samme cellene kan produsere opioide hormoner som respons på betennelse, slik at de ved sine reseptorer på en kompleks måte kan modulere flere trinn i prosesser som celleutvandring fra blodet, celleproliferasjon, antigenpresentasjon, fagocytose, cytokinsekresjon, etc. (4). Det er spesielt den anti-inflammatoriske effekten utløst via µ- og δ-opioidreseptorene som er blitt utforsket, men fortsatt er feltet egentlig bare kartlagt i begrenset omfang.

Særlig µ-opioidreseptoren (også kalt MOR) har vært studert eksperimentelt i forbindelse med tarmbetennelse. I en musemodell for kolitt viste det seg at en MOR-agonist reduserte betennelsen og T-celleproliferasjonen, mens opioidantagonisten naltrekson opphevet denne effekten (5). Mus som ved genmanipulering manglet MOR, var svært disponert for kolitt og viste 50 % mortalitet; konklusjonen var at MOR regulerer T-celleproliferasjonen og cytokinproduksjonen i kolitt.

De samme franske forskerne fulgte opp disse musestudiene ved å undersøke hvordan MOR er uttrykt i human tarm, både i kontrollbiopsier og ved inflammatoriske tilstander (ulcerøs kolitt og Crohns sykdom). De fant økt forekomst av MOR på enteriske neuroner og på T-lymfocytter. En MOR-agonist reduserte TNF-mRNA-produksjonen in vitro med mer enn 60 %, spesielt i celler fra betennelseslesjoner. Det finnes også andre eksperimentelle arbeider som viser at aktivering av opioidreseptorer har en anti-inflammatorisk og anti-proliferativ effekt. Grunnlaget for en behandlingseffekt via opoidsystemet er derfor til stede ved inflammatorisk tarmsykdom. Både ulcerøs kolitt og Crohns sykdom viser stor utvandring av betennelsesceller fra blodet til tarmlesjonene med etablering av systemiske B-celler lokalt (kraftig overproduksjon av IgG-antistoffer) og manglende apoptose med økt proliferasjon av T-celler – mukosale forhold som synes å være viktige primære eller sekundære patogenetiske mekanismer (7, 8).

I lys av denne kunnskap er det imidlertid ikke uten videre lett å forstå hvorfor opioidhemmeren naltrekson skulle ha en anti-inflammatorisk effekt – snarere tvert imot. Men kanskje har opioidreseptorene forskjellige ligand-affiniteter som gir doseavhengige resultater. Det er også mulig at de observasjoner som er gjort ved forskning på MOR ikke gir den mest relevante informasjon om opioidreseptorers betydning for sykdommer som Mb. Crohn. Nyere publiserte data tyder på at den opioide vekstfaktoren OGF (Met5) og dens reseptor (OGFr) er en mer interessant akse når det gjelder å hemme T- og B-celleproliferasjon med LDN (9). Uansett hvilken opioidreseptor som er mest relevant, må forutsetningen for en effekt på Crohns sykdom være at det endogene opioidsystemet i tarmen er dysfunksjonelt. Ved å blokkere de aktuelle reseptorene med lavdosert naltrekson (3-4,5 mg) i en kort periode (4-6 timer pr. dag, gitt ved sengetid) vil den endogene opioidproduksjonen stimuleres kompensatorisk over lenger tid (18-20 timer) som en slags ”rebound”-effekt (9). Denne mest brukte forklaringsmodellen for behandling av kronisk betennelse med LDN tilsier altså at ”sulteforing” og opioidreseptorene i en kortere periode gir langvarig oppregulering av et dysfunksjonelt opioid–opioidreseptorsystem.

Dette er absolutt en plausibel forklaringsmodell, men troverdigheten vil avhenge av solide studier som klart viser en klinisk effekt av LND på kronisk betennelse. Forskergruppen fra Pennsylvania State University har i den senere tid publisert to arbeider av bedre kvalitet enn den første studien fra 2007 (2). I 2011 kom en randomisert, placebokontrollert og blindet studie av voksne Crohn-pasienter; LDN-gruppen viste 70 % reduksjon i CDAI mot 40 % i placebogruppen. En styrke var at den mukosale tilhelingen ble dokumentert med endoskopi (10). I vår kom det så en liten fase 1-pilotstudie av barn med moderat til alvorlig Crohns sykdom (11). LDN ga ingen bivirkninger i løpet av de 8 ukene forsøket varte. Men det må et mye større og mer overbevisende klinisk forsøk til før FDA vil godkjenne bruken av LDN. Slik beskriver dr. Gluck dette problemet på sitt nettsted:

“LDN substantially reduces health care costs and improves treatment of a wide array of diseases. Unfortunately, because naltrexone has been without patent protection for many years, no pharmaceutical company will bear the expense of the large clinical trials necessary for FDA approval of LDN’s new special uses. It is now up to public institutions to seize the opportunity that LDN offers.”

I et forsøk på å bøte på dette problemet, tok Transparency Life Science (TLS) et initiativ i januar 2012 til et ”online crowdsourcing program” for å få gjennomført en stor klinisk studie av LDN via internett. Målet er at FDA til slutt vil bli overbevist om effekten av LDN. Men da vil prisen på naltrekson straks kunne øke dramatisk, blir det hevdet fra flere hold. Dr. Gluck responderer slik på sitt nettsted:

“Good News from TNI BioTech — October 2012

When our Latest News for October went online, it understandably led to a number of vocal concerns about the possibility that, following any successful Phase III trial and subsequent FDA approval, the price for LDN would skyrocket.

Since then, we were delighted to receive a statement from the CEO of TNI BioTech, Noreen Griffin, that her company is committed to charging no more than $1.00 a day for LDN, because it does not want to undermine LDN’s use as an affordable treatment. Kudos to TNIB! Fears of a potential increase in LDN’s price are unwarranted. And beyond that, perhaps we will eventually live to see LDN sold over-the-counter at pharmacies around the world.”

Patentrettighetene til LDN er nå overført til firmaet TNI

BioTech som håper at en videreutvikling av dette behandlingsprinsippet kan føre til en godkjennelse fra FDA.

Hvordan skal norske leger forholde seg til LDN?

Det er ikke mulig å anbefale klinisk bruk av LDN med de til dels forutinntatte og følelsesladede informasjonskildene som nå foreligger om effekten av slik behandling ved kronisk betennelse. Mer vitenskapelig dokumentasjon er påkrevd, og det finnes absolutt forsøksdata og eksperimentelle studier som tyder på at denne forskningen bør videreføres. Slik sies det av dr. Keith Shankey som er leder av Canadas Crohn’s and Colitis Foundation:

”The encouraging aspect is that beneficial effects were seen in some patients and this suggests the endogenous opiate system is important in Crohn’s disease. Further clinical trials are absolutely warranted and low-dose naltrexone has to be tested in a multi-centre study”.

Den artikkelen som først tok opp dette temaet i Norge var skrevet av Guttorm Raknes og Trude Giverhaug i 2011 (1). De er begge tilknyttet (T.G. som leder) RELIS (Regionalt legemiddelinformasjonssenter) Nord-Norge, Universitetssykehuset Nord-Norge HF (UNN). RELIS gir produsentuavhengig legemiddelinformasjon og har nylig på sin hjemmeside presisert konklusjonen fra artikkelen om at effekten av LDN ikke er tilstrekkelig dokumentert. Dette passer godt med den kortfattede informasjonen Legemiddelverket la ut på sin hjemmeside 12. mars 2013. Det legges der til at legen bør unngå å avslutte dokumentert behandling, men at det eventuelt kan være aktuelt å gi LDN i tillegg til annen behandling. Uansett hvilken løsning legen velger i samråd med pasienten, er grundig oppfølging viktig.

Litteratur

  1. Raknes G, Giverhaug T. Naltrekson – høye forventninger til lave doser. Tidsskr Nor Laegeforen. 2011; 131: 844-6.
  2. Smith JP, Stock H, Bingaman S, Mauger D, Rogosnitzky M, Zagon IS. Low-dose naltrexone therapy improves active Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2007; 102: 820-8.
  3. Szalavitz M. Gut thoughts. HMS Beagle 2002; Feb. 1, Issue 119.
  4. Stein C, Küchler S. Targeting inflammation and wound healing by opioids. Trends Pharmacol Sci. 2013; Apr 17: doi:pii: S0165-6147(13)00047-3.Philippe D, Dubuquoy L, Groux H, Brun V, Chuoï-Mariot MT, Gaveriaux-Ruff C, Colombel JF, Kieffer BL, Desreumaux P. Anti-inflammatory properties of the µ opioid receptor support its use in the treatment of colon inflammation. J Clin Invest. 2003; 111: 1329-38.
  5. Philippe D, Chakass D, Thuru X, Zerbib P, Tsicopoulos A, Geboes K, Bulois P, Breisse M, Vorng H, Gay J, Colombel JF, Desreumaux P, Chamaillard M. µ opioid receptor expression is increased in inflammatory bowel diseases: implications for homeostatic intestinal inflammation. Gut. 2006; 55: 815-23.
  6. Brandtzaeg P, Carlsen HS, Halstensen TS. The B-cell system in inflammatory bowel disease. Adv Exp Med Biol. 2006; 579: 149-67.
  7. Macdonald TT, Monteleone G. Immunity, inflammation, and allergy in the gut. Science. 2005; 307: 1920-5.
  8. Zagon IS, McLaughlin PJ. Targeting opioid signaling in Crohn’s disease: new therapeutic pathways. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2011; 5: 555-8.
  9. Smith JP, Bingaman SI, Ruggiero F, Mauger DT, Mukherjee A, McGovern CO, Zagon IS. Therapy with the opioid antagonist naltrexone promotes mucosal healing in active Crohn’s disease: a randomized placebo-controlled trial. Dig Dis Sci. 2011; 56: 2088-97.
  10. Smith JP, Field D, Bingaman SI, Evans R, Mauger DT. Safety and tolerability of low-dose naltrexone therapy in children with moderate to severe Crohn’s disease: a pilot study. J Clin Gastroenterol. 2013; 47: 339-45.
NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.webpress.no
Følg oss på: Twitter og Facebook