Kliniske studier med LDN ved fordøyelsessykdommer

Multippel sklerose, Crohns sykdom (ingen studier med ulcerøs kolitt), irritabel tarm-syndrom, fibromyalgi, kløe ved systemisk sklerose, amyotrofisk lateralsklerose, nevrale smerter, smerter ved revmatoid artritt, eggstokkreft, hode- og halskreft, pankreascancer, B-cellelymfom, hiv, autisme, bulimi, opioid- og alkoholavhengighet, røykeavvenning.

Et søk i www.clinicaltrials.gov viste 25 planlagte studier, hvorav en av dem var innenfor fordøyelsessykdommer. Det er en randomisert, placebokontrollert studie i regi av Santa Barbara Cottage Hospital, USA, som skal teste effekten av LDN (4,5 mgx1 daglig i 12 uker) på IBD symptomer (både Crohns sykdom og ulcerøs kolitt) målt med IBDQ ved inklusjon og etter 6 uker, 12 uker og 6 måneder. Inklusjon av pasienter har ennå ikke startet.

Her følger en oppsummering av publiserte studier innen gastroenterologien.

Crohns sykdom

Jill P. Smith et al, Low-Dose Naltreksone Therapy Improves Active Crohn’s Disease, Am J Gastroenterol 2007;102:820–828

Open label pilotstudie

Sytten pasienter med histologisk og endoskopisk bekreftet aktiv Crohns sykdom (gjennomsnittlig CDAI 356 ± 27) ble behandlet med 4,5 mg naltrekson p.o. hver kveld i 12 uker. Infliksimab ble ikke tillatt i minimum åtte uker før inklusjonen. Annen behandling for Crohns sykdom var tillatt, forutsatt en stabil dose ila. 4 uker før inklusjonen. Spørreskjema spesifikt for inflammatorisk tarmsykdom (IBDQ) og livskvalitet (short-form SF-36) samt CDAI-skår ble vurdert før behandling og i uke 4, 8, 12 og 16.

Åttini prosent av pasientene hadde en respons på behandlingen (reduksjon av CDAI> 70 poeng) og 67 % oppnådde remisjon (CDAI <150 poeng) (P <0,001). Livskvaliteten bedret seg statistisk signifikant ved både IBDQ og SF-36. Det tilkom ingen endringer i orienterende blodprøver. Den hyppigste bivirkningen var søvnforstyrrelser hos 7 pasienter. To pasienter valgte å avslutte behandlingen før studieslutt. Hos en av dem residiverte symptomene senere. Begge pasientene ble inkludert som intent-to-treat i analysen. Begge pasientene med fistler (en enterokutan og en rektovaginal fistel) opplevde at disse lukket seg. En pasient med både Crohns sykdom og multippel sklerose opplevde bedring av symptomene til begge sykdommene.

Jill P. Smith et al, Therapy with the

Opioid Antagonist Naltreksone Promotes Mucosal Healing in Active Crohn’s Disease: A Randomized Placebo-Controlled Trial, Dig Dis Sci (2011) 56:2088–2097

Randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, enkeltsenterstudie, extended open label

Trettifire pasienter med histologisk og endoskopisk bekreftet aktiv Crohns sykdom ble randomisert til enten 4,5 mg naltrekson (CDAI 365±16) eller placebo p.o.( 327 ± 19) hver kveld i 12 uker.

Infliksimab ble ikke tillatt i minimum åtte uker før inklusjonen. Annen behandling for Crohns sykdom var tillatt, forutsatt en stabil dose f.o.m. 4 uker (5-ASA, steroider) og 12 uker (azatioprin) før inklusjonen.

Livskvalitet ble målt med IBDQ og SF-36, symptomaktivitet med CDAI og mukosal tilheling med endoskopi (CDEIS) og histologi.

Åttiåtte prosent av pasientene i naltrekson-gruppen og 40 % i placebogruppen hadde en respons på behandlingen (reduksjon av CDAI> 70 poeng) etter 12 uker (p=0,009). Ingen statistisk forskjell ble observert mellom behandlingsgruppene ved uke 4 og 8. Kun 30 % i naltrekson-gruppen gikk i remisjon (CDAI<150), ingen i placebogruppen.

Syttiåtte prosent av pasientene i naltrekson-gruppen og 28 % i placebogruppen hadde en endoskopisk respons (5 poeng reduksjon i CDEIS; p=0,008). Endoskopisk remisjon (CDEIS<6) ble observert i hhv. 33 % og 8 % av pasientene (statistisk ikke-signifikant), komplett endoskopisk remisjon (CDEIS<3) i 22 % i naltrekson-gruppen, men ingen i placebogruppen. Reduksjon av den histologiske betennelsesgraden var statistisk signifikant i naltrekson-gruppen.

Livskvaliteten bedret seg i naltrekson-gruppen, men i forhold til placebogruppen var det ikke statistisk signifikant.

Det tilkom ingen endringer i orienterende blodprøver. Den hyppigste bivirkningen var trøtthet, statistisk signifikant hyppigere i placebogruppen enn i naltreksongruppen.

I openlabel-perioden hadde 70 % av pasientene som hadde fått placebo de første 12 ukene, klinisk respons (CDAI reduksjon >70 poeng). Pasienter som fortsatte på naltrekson-behandling i ytterligere 12 uker (24 totalt) hadde en ytterligere 75-poengs reduksjon i CDAI-skår (p<0.01)

Jill P. Smith et al, Safety and Tolerability of Low-dose Naltreksone Therapy in Children With Moderate to Severe Crohn’s Disease A Pilot Study, J Clin Gastroenterol 2013;47:339–345

Randomisert placebokontrollert studie, extended open label

Fjorten barn med moderat til alvorlig Crohns sykdom med en gjennomsnittsalder alder på 12,3 år (range 8-17 år) ble randomisert til placebo eller naltrekson (0,1 mg/kg) p.o. i 8 uker etterfulgt av et 8 ukers open-label-intervall. Klinisk aktivitet ble vurdert med Pediatric Crohns Disease Activity Index (PCDAI) og livskvalitet med Impact III.

Oral LDN ble godt tolerert uten alvorlige uønskede hendelser eller redusert livskvalitet. I naltrekson-gruppen var det etter 8 uker en statistisk signifikant reduksjon av PCDAI score (fra 34,2±3,3 til 21,7±3,9) (P=0,005). Tjuefem prosent av de som ble behandlet med naltrekson gikk i remisjon (PCDAI <10) og 67 % hadde klinisk effekt (PCDAI-reduksjon >10 poeng) i slutten av studien (etter 16 uker). Statistisk var det ingen signifikant forskjell mellom naltrekson- og placebogruppen, sannsynligvis pga. at studien var
for liten.

Irritabel tarm-syndrom

Revital Kariv et al, Low-Dose Naltreoxone for the Treatment of Irritable Bowel Syndrome:
A Pilot Study, Dig Dis Sci (2006) 51:2128–2133

Open label pilotstudie

Prekliniske studier har vist at en svært lav dose av naltreoksonhydroklorid (NTX), en opiatantagonist, kan blokkere eksitatoriske opioidreseptorer uten å påvirke hemmende opioidreseptorer, noe som resulterer i en analgetisk effekt uten bivirkninger (Shen KF, Crain SM Brain Res 1989;491:227–242).

Førtito pasienter med IBS (12 diare, 12 forstoppelse, 18 blandet type) fikk 0,5 mg PTI-901 (naltreokson)/dag i fire uker og ble evaluert ved inklusjon, under behandling og ved 4-ukers oppfølging. Primært endepunkt var antall smertefrie dager og generell symptomlindring, vurdert av en «global assessment scale». Data ble analysert per protokoll. Global vurdering forbedret seg hos 76 % av 42 pasienter. På behandling økte antall smertefrie dager i gjennomsnitt fra 0,5±1/uke til 1,25±2,14/uke (P=0,011). Denne effekten var tydeligst hos menn, og i den subtypen dominert av forstoppelse og varte i 2 uker etter behandlingsslutt. Det var ingen signifikante bivirkninger.

Pankreaskreft

Burton M. Berkson, Daniel M. Rubin, and Arthur J. Berkson, Revisiting the ALA/N (a-Lipoic Acid/Low-Dose Naltreksone) Protocol for People With Metastatic and Nonmetastatic Pancreatic Cancer: A Report of
3 New Cases, Integrative Cancer Therapies, 2009;8(4) 416–422

Tre pasientkasuistikker

Det finnes ingen kliniske studier av behandling av pankreaskreft med LDN, hverken som mono- eller kombinasjonsterapi. Det henvises til denne artikkelen til orientering for våre lesere fordi norske pasienter kjenner til denne og etterlyser behandlingen. Pasientkasuistikker hvor behandling med ALA/N-protokoll ikke hadde effekt finnes sannsynligvis, men er altså ikke publisert.

Det presiseres at alle pasienter beskrevet i artikkelen ble tilbudt konvensjonell kjemoterapi først. To pasienter ønsket det imidlertid ikke av religiøse årsaker, og én pasient hadde ikke varig effekt. Det er ukjent på hvilken bakgrunn den refererte behandlingsprotokollen (ALA/N) ble konstruert. Den er beskrevet som følger: liponsyre (ALA) 300-600 mg i.v. i 2 dager/uke, naltrekson 4,5 mgx1 p.o. om kvelden, og et trippel antioksidant-regime med oral ALA (600 mg daglig), selen (200 µg x2 daglig), og silymarin (300 mg 4 ganger daglig). Regimet ble sannsynligvis gitt kontinuerlig, men spesifikt beskrevet er det ikke.

Diagnostikk omfattet CT abdomen, cytologi eller biopsi i 2 av de tre kasi, cancermarkører CEA og CA 19-9, og PET-scan. Behandlingseffekten ble dokumentert med PET-scan (bildene vist i artikkelen).

En av de refererte pasientene gikk i varig remisjon på behandlingen og levde uten tegn på pankreassykdom da artikkelen ble publisert, 39 måneder etter oppstart av ALA/N. En pasient avsluttet ALA/N etter å ha kommet i radiologisk remisjon (PET-scan) og døde 6 måneder senere av et residiv. Den tredje pasienten hadde synkron kreftsykdom med B-cellelymfom og cancer pancreatis hvor kirurgi viste utbredt metastasert sykdom og ble behandlet med vekselsvis cytostatika og ALA/N med forbigående bedring av symptomer og radiologiske tegn på kreftsykdommen.

NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.cox.no
Følg oss på: Twitter og Facebook