Arnold Berstad
At «tarmbakteriene kan gjøre oss fete» var en overraskende nyhet for få år siden (1). Nå er mikrobefremkalt fedme («MikrObesitas») en alminnelig akseptert mulighet, og det er på høy tid å utnytte denne kunnskapen til å tenke nytt om behandlingen av fedme og metabolsk syndrom.
Jørgen Valeur
En spesifikk «fedmeflora» har man enda ikke greid å definere, men man mener at overvektige har relativt mye av tarmbakteriene Firmicutes i forhold til Bacteriodetes, og at translokasjon av toksinet lipopolysakkarid (LPS) fra tarmens bakterier til blodet kan være en viktig faktor i fedmepatogenesen. Fredrik Bäckhed, en yngre svensk kollega som nå leder et større forskningsprosjekt på fedme, publiserte i 2004 en artikkel der det ble vist at bakteriefrie mus hadde 40 % mindre fettmasse i forhold til konvensjonelle mus, på tross av at de bakteriefrie musene spiste 30 % mer (2). Etter at disse musene fikk tilført normale tarmbakterier, økte vekten med 60 % på tross av at de spiste mindre. Videre ble det vist at denne tendensen til fedme kunne transplanteres ved å overføre avføring fra fete mus til en slank musestamme.
Pasienter med sykelig overvekt er karakterisert ved økt LPS i blodet (endotoksemi), samt insulinresistens, lipidforstyrrelser, hypertensjon, hyperfagi og kronisk betennelse, spesielt i tarmnært fett. Intestinal autointoksikasjon er en gammel hypotese som lenge har vært lagt død. At fedme kan skyldes translokert LPS fra tarmen til blodet, viser at den nevnte hypotesen fortsatt er en aktuell sykdomsmekanisme (3). Ingrid Spilde, journalist i forskning.no, skrev en popularisert versjon av vår artikkel og kalte autointoksikasjon for «forgiftning innenfra» (http://www.forskning.no/artikler/2011/november/305901). Hennes artikkel ble den mest leste artikkelen på forskning.no i 2011, og kanskje noensinne (http://www.forskning.no/artikler/2011/desember/308626).
LPS er en ekstremt toksisk del av den ytre membranen av gramnegative bakterier. Små mengder LPS finnes normalt i blodet og har trolig fysiologisk effekt. Det er en sterk immunologisk stimulus og aktiverer medfødt (innate) immunrespons via «toll-like receptor 4» (TLR4) og CD 14 (koreseptor). Større mengder LPS i blodet er livsfarlig og en viktig patogenetisk faktor ved septisk sjokk. Gruppen til Nathalie Delzenne i Belgia har vist at fedme er relatert til lavgradig endotoksemi (4) og, i dyrestudier, at slik metabolsk endotoksemi kan behandles med antibiotika (5). At dette er relevant også hos mennesker er nylig vist ved at man har gitt LPS intravenøst til friske forsøkspersoner, som straks utviklet (reversibel) insulinresistens og betennelse i fettvevsbiopsier (6). At LPS øker TNF og kanskje dermed insulinresistens er tenkelig (7), men at graden av endotoksemi er korrelert til energi-inntak og at endotoksemi kan være en primær faktor ved fedme er overraskende (8). Det er flere teorier om virkningsmekanismene (hyperfagi, økt utnytting av fôret, direkte effekt av LPS eller av toksiske metabolitter) (9). At makrofager har TLR4-reseptorer er kjent, men at også adipocytter uttrykker denne reseptoren – og dermed aktiveres av LPS – er nytt. Man mener faktisk at makrofager og adipocytter er beslektede celler, utviklet fra samme stamcelle (10). Våre belgiske favorittforfattere mener at effekten av bariatrisk kirurgi i vesentlig grad kan tilskrives endringer i floraen på grunn av kirurgien (11). At insulinresistensen bedres ganske umiddelbart etter operasjonen skyldes ikke vekttapet, men at endringen av anatomien dramatisk endrer floraen. En helt ny artikkel i Gastroenterology slår fast at fettrik kost er assosiert med endotoksemi som kommer fra tarmen (12), og det er nylig vist at insulinresistens kan behandles med fekal transplantasjon (13).
Også fettlever, både alkoholisk (14) og ikke-alkoholisk (15), tilskrives nå LPS-endotoksemi. LPS gir dessuten sykdomsfølelse (muligens via afferente vagus) og noen mener at LPS er relatert til kronisk tretthetssyndrom (16), kanskje ikke direkte, men indirekte via immunologiske effekter av toksinet (17).
Når LPS lekker fra tarmen til blodet, tenker man seg at det kan skyldes defekt slimhinnebarriere. Men våre kliniske metoder for å måle tarmlekkasje er dårlige. Først når lekkasjen er så uttalt at den kan måles med for eksempel 51CrEDTA, er våre data ganske sikre – og da ser vi at lekkasjen er korrelert til kalprotektin-konsentrasjonen i avføring (18). Spørsmålet er da hva som kommer først: Inflammasjonen eller lekkasjen? Eksperimentelle studier kan tyde på at inflammasjon faktisk er det primære. Men lekk tarm er ikke kun et resultat av skade eller kronisk betennelse. Nyere studier viser at endogene cannabinoider faktisk kan styre graden av lekkasje ved å åpne og lukke ”tight junctions” og på den måten representere en viktig fysiologisk mekanisme for regulering av energibalansen (19). I alle fall er det en interessant tanke at fedme kanskje kan behandles ved å «tette slimhinnen».
Figur 1. Tarmfloraen kan spille en viktig rolle i patogenesen ved fedme. Illustrasjon: Jørgen Valeur.
Havreslim har vært brukt i generasjoner til behandling av diarétilstander både hos dyr og mennesker, men virkningsmekanismen er lite kjent. To rottestudier tyder på at havre styrker slimhinnebarrieren (20;21), men vi finner ingen humane studier som viser dette.
Kostfiber er karbohydrater som enten ikke er vannløselige, som for eksempel hvetekli, eller som er vannløselige, som for eksempel betaglukan i havre og bygg. Visse sopparter og tang inneholder også mye betaglukan. Fiber er, enten den er vannløselig eller ikke, ufordøyelig for mennesker. Men tarmbakteriene kan bryte ned vannløselig fiber ved anaerob gjæring (fermentering) til gass (CO2, hydrogen og metan) og kortkjedede fettsyrer (acetat, propionat og butyrat) som raskt absorberes til nytte for verten. Et par hundre kilokalorier «berges» daglig ved slik «colonic salvage».
Betaglukan har seig konsistens og forsinker ventrikkeltømmingen og tarmpassasjen og kan på den måten bidra til økt metthet, lavere blodsukkerstigning og mindre løs avføring. De kortkjedede fettsyrene tetter umiddelbart slimhinnebarrieren (22), men om de også gir metthet, er det ikke enighet om (23).
Tabell 1.
Det finnes en rekke betaglukaner. De er alle polysakkarider av glukose, men interne bindinger og forgreninger kan variere. Betaglukan har flere interessante effekter (se tabell 1). Om effekten er forskjellig for de forskjellige glukanene er ikke kjent. Betaglukan stimulerer medfødt immunitet via en spesiell type «pattern recognition receptors» (PRR) som gjenkjenner karbohydrat (lektinreseptorer). Den immunstimulerende effekten er grunnen til at japanere bruker betaglukan som adjuvant kreftmedisin. Og tre kliniske studier viser at preoperativ administrasjon av betaglukan intravenøst reduserer infeksiøse komplikasjoner, forkorter liggetid i sykehus og bedrer overlevelse (22). Betaglukan reduserer også blodtrykket, insulinresistensen, kolesterolnivået og vekt – uten bivirkninger. Alt dette er ikke like sikkert vist, men den kolesterolsenkende effekten av havre er faktisk akseptert av FDA og tilsvarende organer i både Canada og Europa (24).
Industrielt fremstilt betaglukan fra soppen Saccharomyces cerevisiae («baker’s yeast») brukes nå i økende grad profylaktisk i veterinærmedisin og i fiskeoppdrett. Oral tilførsel av betaglukan (MacroGard) stimulerer produksjonen av sekretoriske immunglobuliner (IgA og IgM) og både dyr og fisk holder seg friskere og øker raskere i vekt. Det finnes et norsk betaglukanprodukt (NBG 27-4) utviklet i Tromsø for humant bruk. I motsetning til fisk og husdyr, tror vi at våre pasienter vil gå ned i vekt når de får betaglukan. Grunnen er at betaglukan vil redusere autointoksikasjonen og dermed betennelsen i fettvevet og det høye insulinnivået, som ifølge vår hypotese er drivkraften bak hunger og sykelig overvekt (se nedenfor om kanel).
Peptid YY (PYY) er et peptidhormon som produseres i enteroendokrine celler (L-celler) i ileum og colon. Ved fermentering av betaglukan til kortkjedede fettsyrer, stimuleres PYY via «free fatty acid receptor 2» (FFA2), som er kolokalisert med PYY i L-cellene. PYY øker etter bariatriske shuntoperasjoner, og er ett av peptidhormonene som bremser inntaket av mat via «ileal break» mekanismen.
Epidemiologisk er det en klar invers sammenheng mellom fiberinntak og vekt (25), og i akuttforsøk gir havre økt PYY og metthet (26). I kliniske forsøk der havre inngår i ad libitum diett, har man imidlertid ikke greid å vise sikker vektreduserende effekt av havre (27).
Det kan være et poeng at det brukes rikelig med kanel på grøten. Kanel har nemlig insulinliknende effekt og reduserer insulinresistensen og dermed konsentrasjonen av endogent insulin i blodet (28). Høyt insulinnivå i blodet gir tendens til vektøkning. Det ser man tydelig ved insulinom, der de fleste pasientene utvikler fedme. Hyperinsulinemi kan altså være en primær faktor i fedmepatogenesen.
Vi mener at det er gode grunner til å forske videre på den mulige slankende effekten av havregrynsgrøt, spesielt hos de med sykelig overvekt. Det er en billig og ufarlig behandling. I tillegg til mulig slankende effekt, har det høye betaglukaninnholdet i havre en rekke andre kvaliteter som også kan bedre helsa.
