Biotilsvarende legemidler (biosimilars) er den europeiske betegnelsen på legemidler som er utviklet med utgangspunkt i et originalt biologisk legemiddel – et referanseprodukt. Foreløpig er det godkjent biotilsvarende legemidler innen tre grupper i Europa: Veksthormon, erytropoietin og filgrastim. En rekke nye biotilsvarende legemidler er under utvikling. Debatten om de biotilsvarende legemidlenes rolle vil derfor skyte fart de nærmeste årene. Flere av de biotilsvarende legemidlene som er under utvikling vil kunne bidra til vesentlige innsparinger i helseforetakene.
Det er viktig at vi finner ordninger slik at vi kan høste disse innsparingene. Det vil gjøre det lettere for helseforetakene å ta i bruk nye og kostbare legemidler innenfor budsjettrammene. Tabell 1 gir en oversikt over biotilsvarende legemidler: Godkjente, søknader om godkjenning og produkter under utvikling.
Generiske legemidler (kopilegemidler, kjemiske legemidler) har vært på banen i mange år og bidrar hvert eneste år til store innsparinger i helsevesenet. I Norge regner vi med at generiske legemidler sparer samfunnet for om lag 2 milliarder kroner i utgifter hvert år. Lenge trodde man det var umulig å lage koper av biologiske legemidler, men på grunn av den rivende teknologiske utviklingen er det nå en realitet.
Legemiddelfirmaene fremstiller biotilsvarende legemidler for å tjene penger, samtidig som helsevesenet kan spare penger ved at de biotilsvarende legemidlene er rimeligere enn referanselegemidlene.
Økonomisk sett er forskjellen mellom generiske legemidler og biologiske legemidler at de kjemiske legemidlene som oftest blir svært billige etter at patentet går ut etter 12-15 år, mens prisen på biologiske legemidler forblir høy også etter at patentet har gått ut. Dette bildet kan endre seg med biotilsvarende legemidler.
Prosessen bak et biotilsvarende legemiddel er langt mer komplisert enn for et generisk legemiddel. Tabell 2 viser veien fra utgangspunkt til ferdig legemiddel for et kjemisk og et biologisk legemiddel.
Utviklingen av et biotilsvarende legemiddel har tre hovedelementer: Analyse av strukturen av originallegemidlet som utgangspunkt for produksjon, sammenligning av originallegemiddel og biotilsvarende legemiddel for å se at de er tilstrekkelig like og klinisk utprøvning på pasienter for å påvise at de har lik klinisk virkning. Det er langt mer kostbart å utvikle et biotilsvarende legemiddel enn et generisk legemiddel. I forhold til referanselegemidlet ligger innsparingen i et mindre klinisk forsøksprogram. Det kan være tilstrekkelig med en fase 3-studie, fortrinnsvis i den største eller mest følsomme pasientgruppen. Dersom denne fase 3-studien viser likeverdig effekt kan firmaet – med begrunnelse – søke om godkjennelse for alle indikasjoner referanselegemidlet har.
Alle biologiske og biotilsvarende legemidler får felles europeisk godkjenning, gjennom såkalt sentral prosedyre. Dette sikrer så høy grad av vitenskapelig kvalitet ved godkjenning som mulig. Det er imidlertid viktig å være klar over at det europeiske regelverket ikke inneholder noen bestemmelser om legemiddelbytte på sykehus eller apotek. Spørsmål om klinisk bruk av biotilsvarende legemidler, herunder ulike former for bytte på sykehus eller apotek, avgjøres på nasjonalt nivå.
Legemiddelverket mener det ville være riktig å sette filgrastim og biotilsvarende filgrastim på byttelisten, men dette ble avvist av retten i 2011 etter at Staten ble saksøkt av legemiddelfirmaet Amgen. Retten fant at biotilsvarende legemidler ikke faller inn under definisjonen av generiske legemidler slik dette er uttrykt i Apotekloven fra 2001. Legemiddelverket arbeider nå med en gjennomgang av dette området med spørsmål om det er ønskelig med en modernisering av lovverket.
Gjennomslaget for biotilsvarende legemidler har i de fleste land vært beskjeden, selv om de første biotilsvarende legemidlene ble godkjent allerede i 2006. Det er flere forklaringer på dette. En av de viktigste årsakene er nok usikkerhet blant klinikere om kvalitet og effekt av biotilsvarende legemidler. Til dels baserer denne usikkerheten seg på negativ markedsføring fra originalindustriens side. Særlig har spørsmålet om immunogenisitet vært fremhevet som et mulig problem med biotilsvarende legemidler. Mange klinikere er trolig ikke klar over at biologiske legemidler varier over tid, både originallegemidlene og de biotilsvarende legemidlene (1). Erfaringen har vist at denne typen variasjoner har beskjeden betydning for immunogenisitet. For biotilsvarende legemidler som brukes til kronisk behandling er det krav om ett års oppfølging av immunogenisitet under utprøvingen. Immunogenisiteten for originallegemiddel og biotilsvarende legemiddel blir sammenlignet.
Når det gjelder immunogenisitet, er problemet potensielt størst med de legemidlene som inneholder hormoner eller andre stoffer som kroppen selv produsere. Antistoffer som dannes mot legemidlet kan nøytralisere de kroppsegne stoffene og dermed oppheve effekten av dem. Dette ble tydelig demonstrert med erytropoietin på begynnelsen av 2000-tallet. Trolig var det en produksjonsendring som førte til økt antistoffdannelse, som igjen utløste flere tilfeller av pure red cell aplasia (PRCA). Forskjellige teorier har vært fremsatt, de mest sannsynlige er at nye propper eller at man byttet ut humant serum albumin med polysorbat 80 i oppløsningen, ga økt antistoffdannelse (2).
Det store stridsspørsmålet for tiden er spørsmålet om bytte mellom ulike biologiske og biotilsvarende legemidler. Det er stor enighet om at oppstart med originallegemiddel eller biotilsvarende legemiddel vil gi samme kliniske resultat. Når det gjelder bytte under behandling, er det større uenighet og betydelig skepsis. Den kliniske erfaringen vokser imidlertid, og så langt har det ikke vært sett noen uheldige følger av bytte (3).
Risikoen for immunologiske reaksjoner er totalt sett svært liten og har nok fått for stor plass i debatten, samtidig som immunologiske reaksjoner på originallegemidlene kan være vanligere enn klinikerne er klar over. Et søk i WHOs internasjonale database over bivirkninger viste for eksempel at det er meldt inn 2443 allergiske reaksjoner på infliksimab, hvorav 330 anafylaktiske sjokk og 7 dødsfall.
Erfaringene med biotilsvarende legemidler godkjent etter europeiske retningslinjer har vært gode. Det er så langt ikke sett noen uventede eller alvorlige, produktavhengige bivirkninger. Rundt omkring i verden finnes det produkter som er godkjent etter mindre stringente retningslinjer, og som holder dårligere kvalitet. Dette har ingen relevans for Europa.
Søknad om godkjenning av biotilsvarende infliksimab ligger nå til behandling ved det europeiske legemiddelkontoret (EMA) (4). På hjemmesiden til EMA finnes grundig informasjon om biotilsvarende legemidler. Avgjørelse om godkjenning av biotilsvarende infliksimab ventes tidlig i 2013, og da kan produktet være på markedet i Norge ved slutten av året. Biotilsvarende infliksimab kan i prinsippet overta en betydelig del av behandlingen med TNF-hemmere i Norge. Kostnadene for TNF-hemmerbehandling vil ved slutten av 2013 antagelig være i størrelsesorden 1400 millioner kroner. Fordelen med infliksimab er at det gis på helseinstitusjoner, og man har derfor god kontroll over eventuelle straksreaksjoner som kan opptre både med originallegemiddel og biotilsvarende legemiddel.
Det er viktig at fagmiljøet diskuterer dette spørsmålet slik at strategien er klar. LIS (Legemiddelinnkjøpssamarbeidet) vil ha en viktig oppgave når det gjelder å forhandle prisene på biotilsvarende infliksimab. Basert på erfaring fra andre biotilsvarende legemidler vil rabatten i forhold til prisen på originallegemidlet kunne være mellom 30 % og 80 %.
Flere nye biotilsvarende legemidler ventes godkjent i løpet av de neste 3-5 årene, og dette kan få betydning for utvidet bruk av biologiske legemidler både i Norge og andre land.
