Nytt om cøliaki

Av: Knut E. A. Lundin. Overlege, dr. med., Gastro undersøkelse, Seksjon for gastromedisin, Avdeling for transplantasjonsmedisin, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet og Senter for immunregulering, Universitetet i Oslo
 
Knut Lundin

Knut Lundin

Prevalens og genetikk

Cøliaki er først og fremst en lidelse man finner i den kaukasoide rase. På klinisk grunnlag antok man tidligere prevalensen var i størrelsesordenen 1:1000 til 1:10000. Det finnes ganske sikkert forskjeller mellom ulike land, Tyskland har lav prevalens (under 0,5 %) mens både Sverige og Finland har høy prevalens av cøliaki. I enkelte studier og i utvalgte alderskohorter finner man i dag 2-3 % prevalens av cøliaki i våre naboland. I screeningundersøkelser finner man i Finland en dobling av cøliaki fra 1980 til 2000. Hvordan dette forholder seg i Norge er ukjent, men antallet som får grunnstønad for glutenfri kost doblet seg fra 2000 til 2008 (fra ca. 6000 til ca. 12000). Siden 2008 har dessverre NAV sentralt ikke hatt mulighet for å gi tall på hvor mange som får grunnstønad. Man har grunn til å tro at det er minst 40000 personer med cøliaki i Norge; de fleste av disse er altså uten diagnose.

Cøliaki opptrer i alle aldre. I et engelsk materiale med 228 voksne cøliakere fikk 19 % diagnosen etter fylte 60 år, mange av dem hadde vært i kontakt med leger i lang tid på grunn av symptomer uten å få stilt diagnosen. Vårt inntrykk er at mange slike pasienter kan ha hatt en symptomgivende, men udiagnostisert cøliaki som barn, en klinisk fredelig fase i ungdom og tidlig voksen alder før de igjen blir dårligere. I noen tilfeller går tynntarmslimhinnen fra å være normal til å bli syk i voksen alder. I studier der store kohorter følges med regelmessige blodprøver, ser man at ”omslag” til positiv serologi kan skje i hvilken som helst alder.

Vi vet lite om hva som utløser cøliaki. Inntak av gluten er en opplagt faktor. I Sverige på 1980-tallet ble gluten gitt fra ca. 6 måneders alder og i store doser, og dette ga en epidemi av cøliaki blant barn under 2 år. Brystmelkernæring under introduksjon av gluten ser ut til å beskytte mot cøliaki.

Store studier publisert de siste årene har vist en rekke genvarianter som er assosiert med cøliaki. Vevstypegenene HLA-DQ2 og –DQ8 er de viktigste genetiske markører, men forklarer ikke mer enn ca. 40 % av arveligheten. Såkalte Genome Wide Assocation Studies (GWAS) har påvist en rekke andre gener. P.t. har man identifisert 39 andre gener, som totalt bidrar med rundt 14 % av arveligheten. Disse genene er nesten uten unntak gener som regulerer immunrespons. Ingen av disse non-HLA-genene har så langt noen diagnostisk rolle.

Serologiske tester

Serologiske tester har en viktig plass i cøliakidiagnostikken. Hos barn kan man under gitte omstendigheter stille diagnosen cøliaki basert på serologi alene. Dette omtales annet sted i dette nummer av NGF-nytt. Det er tre aktuelle serumtester, antistoff mot gluten eller subkomponenten gliadin, mot enzymet vevs transglutaminase 2 (TG2) og såkalte deamiderte gliadinpeptider (DGP). Det er mest aktuelt å analysere på IgA-antistoffer (tarmens eget immunglobulin). Vi snakker da gjerne om IgA-AGA, IgA-TG2 og IgA-DGP. Analyse av IgG-antistoffer er spesielt nyttig hos pasienter med IgA-mangel.

IgA mot gluten/gliadin er lite egnet til å stille en cøliakidiagnose. De fleste personer har målbart IgA mot gluten og gliadin, men typisk forekommer slike antistoffer i lave titre. Verdier rundt og like over cut-off-grensen korrelerer dårlig med cøliaki. Dessverre brukes ofte positive verdier på IgA mot gluten/gliadin til å konkludere at vedkommende har intoleranse mot hvete, men dette er ikke vitenskapelig fundert. Måling av anti-gliadin-antistoffer fases nå ut ved mange laboratorier.

Det har vært kjent lenge at de fleste cøliakere har IgA-antistoffer mot en bindevevsbestanddel i glatt muskulatur kalt endomysium, og det er vist at disse antistoffene gjenkjenner et enzym som kalles vevstransglutaminase (TG2). TG2 er uttrykt i mange av kroppens organer. Det er utviklet ELISA metoder for påvisning av spesifikke IgA-antistoffer. I klinisk praksis gir disse gode målinger med rapportert spesifisitet på 95 % og mer og sensitivitet på fra 80 til 100 % – men det er rom for forbedringer. I vanlig klinisk praksis er testene ikke like gode som i mange forskningsmaterialer. Det finnes personer der verdiene for IgA mot TG2 er øket, men som har normale tynntarmsbiopsier. Vi tror at disse i mange tilfeller er på vei til å utvikle en klassisk cøliaki. Vi kaller dette gjerne ”latent cøliaki”.

Helt nylig har blant andre immunologilaboratoriet på OUS begynt å måle IgA-TG2 og IgG-DGP på alle prøver. Det er usikkert om dette er en god strategi. Man kommer sikkert til å fange opp flere med positiv test, men prevalens for cøliaki hos personer med negativ IgA-TG2 og positiv IgG-DGP er ukjent. Flere oversiktsartikler har frarådet slik kombinert testing rutinemessig.

Et annet problem er at man kan ha cøliaki, men med IgA-TG2 under grensen for det normale. Dette fenomenet blir gjerne tydelig når man går fra selekterte pasientmaterialer over til prospektive undersøkelser ved vanlige gastroenterologiske poliklinikker. Enkelte hevder at serologibasert cøliakidiagnostikk underestimerer antallet cøliakere med 20 %. Det finnes ikke i dag noen veldefinerte retningslinjer for hvordan man skal fange opp slike pasienter, men cøliakidiagnostikk bør ikke utelukkende basere seg på serologi. Det er viktig ikke å la negativ serologi hindre at tynntarmsbiopsi tas når mistanken om cøliaki er sterk.

HLA-typing

Så godt som alle cøliakere har en spesiell HLA-variant kalt HLA-DQ2.5, et lite mindretall har HLA-DQ8. Tilstedeværelse av DQ2 og DQ8 kan bestemmes i en blodprøve. HLA-DQ2 er tilstede hos ca. 1/3 av den norske befolkningen. Den positive prediktive verdien for HLA-DQ2 er derfor lav, og testen er ikke egnet for screeningformål. Man kan ha en viss nytte av HLA-typing i vanskelige tilfeller eller i bedømmelse av familierisiko. Det er anslått at langt under 1 % av cøliakere verken har DQ2 eller DQ8, og testen kan benyttes til å avkrefte risiko for cøliaki. I de nye reglene for diagnostikk av cøliaki hos barn er HLA-typing nødvendig.

Endoskopi

Inntil helt nylig har tynntarmsbiopsier vært helt nødvendig for å stille cøliakidiagnosen hos både voksne og barn. Det tidligere kravet til en provokasjonsperiode hos alle barn er forlatt, og under gitte omstendigheter kan diagnosen stilles hos barn uten at det blir tatt biopsi. Behovet for tynntarmsbiopsier er diskutert. Vårt syn er at kun biopsier entydig kan belyse tynntarmsmorfologi og danne basis for oppfølging av pasienten videre. For å dra full nytte av biopsier er det flere viktige momenter. Endoskopøren bør ta tilstrekkelig antall (minst tre) biopsier godt nede i duodenum. Mange anbefaler nå rutinemessig fire biopsier ved nedre kne. Tottene i bulbus duodeni er naturlig lave, og dette området har vi vanligvis unngått ved biopsitaking. Men det er nå kommet rapporter som sier at man i flere tilfeller bare finner de typiske cøliakiforandringer her, mens de kan være mindre uttalte ved nedre kne. Det er grunn til å ta biopsier som ledd i enhver endoskopisk utredning av magesmerter og uspesifikke symptomer, ikke bare innen diaréutredning. Endoskopøren bør se etter de endoskopiske tegn til totteatrofi som fravær av folder, furer og mosaikkmønster av slimhinnen, selv om slike tegn ikke er diagnostiske for cøliaki.

Det er omdiskutert om man skal ta biopsier etter ½ til 1 år på gluten fri kost. Mange gjør det ikke. I retningslinjene fra Fagrådet i Norsk cøliakiforening sier man at slike biopsier skal tas ved tvil om diagnosen eller ved usikre funn. Dette er ikke helt i overensstemmelse med flertallet av internasjonale retningslinjer. I en stor gruppe under ledelse av Jonas Ludvigsson fra Sverige og David Leffler fra USA arbeider vi nå med oppdaterte retningslinjer for dette.

Cøliaki er pr. definisjon en sykdom med enteropati. Det er imidlertid litt uklart akkurat hvor mye  totteforandringer som skal kreves for diagnosen. Patologenes tolkning av biopsier kan variere. Et strengt krav om at det skal påvises totteatrofi (slik NAVs regler tilsier) er ikke helt i tråd med nyere data. Det er flere studier som viser at cøliakere kan ha lettere totteforandringer. En kombinasjon av positiv serologi, positiv HLA-typing, lettere totteforandringer og klinisk effekt av å slutte med gluten, passer med cøliaki og burde bli godtatt av NAV.

Hva med pasienter som har startet glutenfri kost uten diagnose?

Alle møter vi pasienter som har startet med glutenfri kost på grunn av mistanke om cøliaki men uten det er utført skikkelig diagnostikk. I noen tilfeller har de dessverre fått råd om dette fra leger eller annet helsepersonell. Hvis det er kort tid fra oppstart av gluten fri kost til pasienten kommer til gastroskopi, kan man allikevel ta biopsier siden det ofte tar tid før tarmen er helt normalisert. Som oftest vil vi allikevel be pasientene om å reintrodusere gluten før biopsier tas. Spørsmålet om lengden på provokasjon kommer da ofte opp. Mange har anbefalt 3-6 måneders provokasjon, men dette er sannsynligvis unødig lenge. UpToDate anbefaler 2 uker med gluten, AGA-retningslinjene sier 4 uker. Helt nylig ble det fra Harvard publisert en studie som belyser dette. Man fant at 2 uker med 3,5 g gluten daglig (to skiver brød) gir typiske totteforandringer hos nesten alle cøliakere. Det er derfor grunn til ikke å be om mer enn 2-4 uker med gluten, i hvert fall hvis pasienten får symptomer når de reintroduserer gluten.

Behandling og behandlingsmål

Tilstanden i sin klassiske form er alvorlig.  Denne formen er preget av diaré og malabsorpsjon noen få måneder etter oppstart av glutenbasert føde, men sees nå sjeldnere. Både barn og voksne presenterer seg nå med mildere symptomer. Jernmangel, urolig mage og tretthet er svært vanlig. Cøliaki kan godt foreligge uten gastrointestinale symptomer, og pasienten kan være overvektig og endatil sykelig overvektig. Det er mye som tyder på at kreftfaren ved cøliaki er lavere enn tidligere antatt og at kreftinsidensen hos cøliakere er fallende. Selv om sykdommen som oftest har et benignt forløp tyder de fleste studiene på øket dødelighet, i størrelsesorden omtrent som ved Crohns sykdom.

Behandling av cøliaki består i streng gluten fri kost. De fleste pasienter tåler vanlig, hvetestivelsesbasert kost fint. Nye merkeregler gjør at også varer basert på hvetestivelse inneholder svært lite gluten. Spesielt følsomme cøliakere bør spise såkalt ”naturlig glutenfri” kost. Man kan ikke bruke serumprøver eller biopsisvar som basis for anbefaling av slik kost, det er bare symptomer som kan indikere om det er nødvendig. De fleste produsenter av glutenfri kost har varer som er ”naturlig glutenfrie”, og enkelte selger bare slike varer. Havre tåles av de aller fleste cøliakere. Mange spør om øl. Det er lite gluten i øl, neppe nok til å gi totteforandringer, men følsomme cøliakere får ofte symptomer av øl. Det er ingen spesielle øltyper som egentlig peker seg ut. Carlsberg-konsernet selger et meget godt øl i Sverige (Saxon) som inneholder svært lite gluten.

Vedvarende symptomer og kliniske problemer

Et stort problem er at mange pasienter opplever manglende klinisk bedring av å starte med glutenfri kost, selv om diagnostikken er klar med sikre totteforandringer. Det er mange grunner til dette. Inntak av gluten er vanligere enn vi tror. Men flinke kliniske ernæringsfysiologer kan hjelpe med dietten. Videre er det mange cøliakere som har «irritabel tarmsyndrom»-lignende plager opptil flere år etter at de har lagt om dietten. Følsomhet for flere matvarer kan foreligge. Jeg har ofte prøvd både fibertilskudd (Vi-Siblin) og fiberreduksjon hos behandlete cøliakere, og i noen tilfeller også psykofarmaka som Remeron. Virkelig komplisert cøliaki med refraktær malabsorpsjon er heldigvis relativt sjeldent. Noen slike pasienter har polyklonale celler (refraktær cøliaki type 1), mens andre har monoklonale lymfomceller (type 2). Ved denne siste typen er prognosen ganske dårlig. Vi mottar gjerne henvisning til utredning av slike pasienter på OUS Rikshospitalet.

Glutensensitivitet uten cøliaki

Dette er en klinisk entitet der pasienten har mange tegn som passer med cøliaki, men der man ikke finner positiv blodprøve eller entydige forandringer i tynntarmslimhinnen. En klinisk respons med bedring ved å slutte med gluten, og så forverrelse når man starter igjen, betyr faktisk svært lite når det gjelder sannsynlighet for cøliaki. Glutensensitivitet uten cøliaki seiler opp som en meget vanlig tilstand, og det har vært hevdet at 6 % av USAs befolkning har dette. Markedet for glutenfri kost er nå på ca. 3 milliarder USD! En lignende utvikling er helt klart også tilstede i Norge og ellers i Vesten. Personer med tilstanden kan være berettiget til grunnstønad for fordyret kosthold, men må da utredes med provokasjon hos spesialist. Vi har på OUS Rikshospitalet utviklet opplegg for slik provokasjon, og det sender vi ut til andre sykehus på forespørsel. Behovet for slik utredning er helt klart økende.

Forskning på cøliaki

En av norges sterkeste medisinske forskningsgrupper er plassert på OUS Rikshospitalet. Under ledelse av professor Ludvig M. Sollid på Senter for Immunregulering er det stor forskningsaktivitet på basale mekanismer for cøliaki. Forskningen bruker biopsier fra ”vanlige” cøliakere, og vi ønsker hele tiden cøliakere henvist. Deltagelse i forskning er selvsagt frivillig og skjer kun med skriftlig, informert samtykke.

Anbefalt litteratur

  1. Ludvigsson J et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut 2012; Feb 16.
  2. Sollid LM, Lundin KE. Diagnosis and treatment of celica disease. Mucosal Immunology 2009;2:3-7.
  3. Leffler D et al. Kinetics of the histological, serological and symptomatic responses to gluten challenge in adults with coeliac disease. Gut 2012 May 22.
  4. Brottveit M et al. Assessing possible celiac disease by an HLA-DQ2-gliadin Tetramer Test. Am J Gastroenterol 2011;106:1318-24.
  5. Leffler DA, Schuppan D. Update on serologic testing in celiac disease. Am J Gastroenterol. 2010;105:2520-4.
  6. NIH Consensus Development Conference on Celiac Disease. [No authors listed]. NIH Consens State Sci Statements. 2004 Jun 28-30;21(1):1-23.
  7. www.uptodate.com
  8. Dewar DH et al. Celiac disease: management of persistent symptoms in patients on a gluten-free diet. World J Gastroenterol. 2012 Mar 28;18(12):1348-56.
NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.webpress.no
Følg oss på: Twitter og Facebook