Immunhemmende medikamenter har i mange år vært sentrale i behandlingen av inflammatoriske tarmsykdommer. Lenge var kortikosteroider eneste immunhemmende behandling i bruk ved IBD. Steroider er fremdeles viktige og fortsatt de mest brukte medikamentene for å oppnå rask remisjon ved akutt sykdom. Også azathioprin (AZA) og 6-merkaptopurin (6-MP) har vært brukt i lang tid som steroidsparende vedlikeholdsbehandling ved både ulcerøs kolitt og Crohns sykdom.
De senere år er stadig flere immunhemmende medikamenter godkjent og tatt i bruk ved IBD. De viktigste er methotrexat, cyklosporin A (CyA), og de biologiske medikamentene infliximab og adalimumab. Flere andre immunhemmende medikamenter er forsøkt ved terapirefraktær IBD: Takrolimus har lik effekt og bivirkningsprofil som cyklosporin A. Mykofenolat har vært brukt hos AZA/6-MP-intolerante pasienter, men anbefales ikke pga relativ beskjeden effekt og høy bivirkningsfrekvens. I tillegg har en rekke nye biologiske medikamenter vist lovende resultater i studier, blant annet certoluzimab pegol.
I det følgende vil jeg ta for meg hvert enkelt av de immunhemmende medikamenter som per i dag er i etablert bruk ved behandling av IBD: Virkningsmekanisme, indikasjoner og bivirkningsprofil. Avslutningsvis vil jeg si litt generelt om viktige momenter når det gjelder oppfølging av pasienter som får immunhemmende behandling, særlig de som blir stående på årelang vedlikeholdsbehandling med slike medikamenter.
Kortikosteroider er potente anti-inflammatoriske medisiner som virker ved å hemme en rekke forskjellige inflammatoriske mekanismer: Hemming av interleukin transkripsjon, induksjon av IF kappa B, hemming av arachidonsyre metabolismen og stimulering av lymfocyt-apoptosen i tarmens lamina propria.
Budesonid har dokumentert effekt i akuttfase og som kortids vedlikeholdsbehandling ( < 3 måneder ) ved lett til moderat Crohn sykdom i distale ileum og høyre colonhalvdel. Kan ha effekt også hos pasienter med lettgradig ulcerøs kolitt. Fordelen med budesonid er at det virker lokalt i tarmen. Medikamentet blir metabolisert i leveren slik at kun 10 – 15 % kommer over i systemisk sirkulasjon, og det har av den grunn betydelig mindre bivirkninger enn prednisolon og hydrokortison. Budesonid har imidlertid svært høy affinitet til glukokortikoide reseptorer. Vær derfor obs på binyrebarksviktsymptomer, og gi profylaktisk substitusjonsbehandling i forbindelse med operasjoner og infeksjoner.
Prednisolon peroralt har oftest rask og god effekt ved moderat til alvorlig IBD. Ikke effekt mot perianal fistelsykdom. Startdose er 40-60 mg/dag i 7-14 dager, så nedtrapping med 5 mg/uke til 20 mg, deretter 2,5-5 mg/uke til seponering. Ved oppbluss av IBD under nedtrapping av Prednisolon: Indikasjon for AZA/6-MP/metotrexat eller TNF alfa hemmer. Pasienter med alvorlig og fulminant IBD som ikke responderer på peroral Prednisolon må hospitaliseres for intravenøs steroidbehandling (metylprednisolon 40-80 mg pr døgn eller hydrokortison 200-300 mg/ døgn). Steroider er effektive for induksjon av remisjon ved IBD, men har ikke dokumentert effekt som vedlikeholdsbehandling, og er heller ikke ønskelig pga høy forekomst av bivirkninger. Ved langtidsbehandling > 3 måneder bør man gi osteoporoseprofylakse med calcium og vitamin D samt monitorere benmineraltetthet. Profylakse mot sekundær binyrebarksvikt ved operasjoner/traumer/infeksjoner. Årlig oftalmoskopi mtp glaukom anbefales hos pasienter som har fått hyppige eller langvarige steroidkurer. Vær også obs på steroidindusert diabetes og glukose intoleranse. Og ikke minst betydelig økt risiko for infeksjoner.
Disse medikamentene er såkalte antimetabolitter som via en rekke enzymer omdannes til 6 – tioguanin nukleotider (6-TGN) som inkorporeres i DNA, og hemmer immunresponsen på ulike nivå i cellekjernen. Anbefalt dose dose for AZA er 2,0-3,0 mg/kg/døgn, og for 6-MP 1,0-1,5 mg/kg/døgn. Det tar ofte 3 – 4 måneder fra oppstart til full effekt av disse medikamentene, som er effektive for vedlikehold av remisjon, og har steroidsparende effekt. Hos respondere som tolererer AZA/6-MP godt kan langtidsbehandling i flere år være aktuelt. Det er da viktig med nøye overvåkning med tanke på langtidsbivirkninger, både lavvirulente opportunistiske infeksjoner, malignitet (spesielt lymfomer, 4 ganger økt forekomst, ofte EBVassosiert), fokal nodulær hyperplasi i lever ( etter > 5 års behandling ), samt sen debut av benmargssvikt.
Hos de fleste omdannes kun en liten del av AZA/6- MP til aktivt 6-TGN, mens det meste inaktiveres til biproduktet 6-metyl merkaptopurin (6-MMP) ved hjelp av enzymet thiopurin metyl transferase (TPMT). Det anbefales å bestemme TPMT-genotype før oppstart av behandling. De som er homozygote for lav TPMTaktivitet vil få omdannet mesteparten av AZA/6-MP til aktivt 6-TGN. AZA/6-MP er kontraindisert hos slike individer pga betydelig økt risiko for benmargsdepresjon. De som er heterozygote vil ha en viss økt risiko for leukopeni og doseavhengige bivirkninger. Erytrocyt-6TGN-monitorering kan være nyttig hos slike pasienter ( bør ligge mellom 200-300 μg/l).
15 – 20 % av pasientene må seponere AZA/6-MP pga bivirkninger, oftest kort tid etter behandlingsstart. De hyppigste bivirkningene er leukopeni/pancytopeni (5%), pankreatitt (3%, doseavhengig, reversibel), hepatotoksisitet ( <1% kolestatisk hepatitt, 10% får transaminasestigning, kan skyldes toksisitet av biproduktet 6-MMP), febrilia, myalgi og artralgier (2%), kvalme og uspesifikke gastrointestinale symptomer (opptil 20%), og urinsyreopphopning (biprodukt i 6-MP-metabolismen). Obs økt toksisitet ved samtidig allopurinol (økt 6-TGN-kons). Det er viktig å følge pasientene tett: Første par måneder blodprøver annenhver uke (hematologiske prøver, diff-telling, ALAT, lipase/amylase), deretter minst hver tredje måned.
Methotrexat virker immunhemmende via inhibering cytokin og eicosanoid syntesen. Dokumentert effekt ved Crohns sykdom, både som induksjonsbehandling og for vedlikehold av remisjon, som steroidsparende behandling, og ved AZA/6-MP intoleranse. Ikke dokumentert effekt ved ulcerøs kolitt. Dosering 15 – 25 mg peroralt eller intramuskulært en gang ukentlig. Methotrexat gir folatdeplesjon, substitusjonsbehandling anbefales. Viktigste bivirkninger: Benmargsdepresjon (monitorering som ved AZA/6-MP), infeksjoner, kvalme og uspesifikke gastrointestinale symptomer, hypersensitivitets-pneumonitt (sjelden, reversibel ved seponering) og leverfibrose. Sistnevnte er viktigste langtidsbivirkning av methotrexat og forekommer oftest ikke før kumulative doser over 1500 mg. Ved transaminasestigning (måles hver 1 – 2 måned): Indikasjon for leverbiopsi for diagnostisk avklaring.
Både CyA og takrolimus er calcineurinhemmere, som hemmer immunresponsen på T-celle nivå, og har rask effekt. Hovedindikasjonen for cyklosporin er akutt og fulminant kolitt som ikke responderer på høydose steroider intravenøst, og hvor kirurgi ikke er ønskelig eller er kontraindisert. Behandlingsalgoritmen er som følger: Dersom ingen respons på høydose i.v. steroider i 5-7 dager: Starte CyA i.v. 2,5 – 5 mg/kg/døgn (S-CyA-C0 200-400 μg/l). Oftest kontinueres i.v. steroider. Hvis ingen respons i løpet av 5-7 dager: Kirurgi. Ved respons: CyA p.o. (S-CyA-C0 150-200 μg/l) i inntil 6 måneder, Prednisolon p.o. i nedtrappende doser, samt starte med AZA/6-MP (evt lav startdose 50/25 mg, gradvis opptrapping). Disse pasientene vil i en periode være trippel immunsupprimerte og dermed svært utsatt for opportunistiske infeksjoner. Skal blant annet ha pneumocystis jerovecii profylakse (Trimetoprim sulfa, Pentamedin eller Dapson). Behandling med CyA alene gir ikke signifikant reduksjon i kolektomi-rate, men ved overgang til AZA/6-MP under nedtrapping av CyA har studier vist reduksjon i kolektomi-raten på 60-80 % 5 år etter. Langtidsbehandling med CyA er ellers ikke ønskelig pga betydelige bivirkninger: Nefrotoksisitet, hypertensjon, nevrotoksisitet (kramper, tremor, parestesier), opportunistiske infeksjoner, benmargshemming, gingival hyperplasi og hirsutisme. Økt risiko for bivirkninger ved lav S-kolesterol (må redusere CyA-dosen).
Dette er monoklonale antistoffer som virker ved å hemme tumor nekrose faktor alfa. Cytokinet TNF alfa er en sentral utløsende faktor ved inflammasjon i tarmens mukosa hos pasienter med IBD. Oppstart av TNF alfa hemmer er indisert ved kronisk aktiv, moderat til alvorlig IBD, hos pasienter som enten er avhengige av eller ikke responderer på steroider og 5-ASA, samt ved AZA/6-MP/metotrexat intoleranse eller manglende respons.
TNF alfa hemmere er potente medikamenter med dokumentert raskt innsettende effekt ved akutt alvorlig kolitt, men ser ut til å ha dårligere effekt ved fulminant kolitt. Det er foreløpig kun to TNF alfa hemmere som er godkjent i Norge: Infliximab er et kimært antistoff med konstant human IgG del og musederivert variabel del. Adalimumab er syntetisk fremstilt med 100 % humane bestanddeler. Dette medikamentet er ikke godkjent ved ulcerøs kolitt.
De viktigste bivirkningene er: Opportunistiske infeksjoner, spesielt granulomatøse (tuberkulose og andre mykobakterier, histoplasma, kryptokokker, toxoplasma, aspergillus, candida), virale infeksjoner, samt alvorlige bakterielle infeksjoner som sepsis og pneumoni. Det er også holdepunkter for at TNF alfa hemmere kan forverre og muligens også utløse hjertesvikt og demyeliniserende sykdom. En viktig differensialdiagnose til sistnevnte er polyomavirus(JCV)- indusert demyeliniserende sykdom i CNS, såkalt progressiv multifokal leukoencefalopati.
Standard startdose er 5 mg/kg intravenøst per infusjon. Induksjonsbehandling uke 0, 2 og 6. Hvis sikker effekt etter 8 uker: Vedlikeholdsbehandling 5 mg/kg hver 8. uke, ved avtagende effekt aktuelt å øke dosen eller korte ned på intervallet mellom infusjonene. Infliximab er et kimært antistoff med konstant human IgG del og musederivert variabel del. Pga musedelen sees infusjonsreaksjoner og HACA-antistoffdannelse hyppigere ved infliximab enn adalimumab, men kan motvirkes ved to hovedstrategier: 1. Kontinuerlig vedlikeholdsbehandling, dvs unngå langvarig opphold mellom infusjonene. 2. Samtidig behandling AZA/6- MP første 6 måneder etter oppstart av infliximab. Ikke-IgE-medierte infusjonsreaksjoner kan forekomme enten akutt (< 24 timer) eller forsinket (1 – 14 dager). Typiske symptomer er hudutslett, diffuse leddsmerter, myalgier, asteni, feber. Kan behandles med antihistaminer, paracetamol og evt sterider før/under/etter infusjonen. IgE-medierte anafylaktiske reaksjoner med hypotensjon og bronkospasme er sjeldne og inntreffer oftest kort tid etter infusjonsstart. Behandles med katastrofeadrenalin og øyeblikkelig seponering av infliximabinfusjonen.
Adalimumab er syntetisk fremstilt med 100 % humane bestanddeler. Start dose 80 – 160 mg subkutant, andre dose 40 – 80 mg etter 14 dager. Deretter 40 mg annenhver uke som vedlikeholdsbehandling, evt hver uke ved utilfredsstillende effekt. Hvis ingen sikker effekt etter maks 12 ukers behandling skal adalimumab seponeres. Bivirkningsprofil som infliximab, men mye sjeldnere forekomst av infusjonsreaksjoner, og færre tilfeller med tap av effekt og sjelden senallergiske reaksjoner pga antistoffdannelse. Indikasjoner ved Crohns sykdom som ved infliximab, men en viktig tilleggsindikasjon for adalimumab er tap av effekt eller intoleranse ovenfor infliximab. Adalimumab har ikke dokumentert effekt ved ulcerøs kolitt.
Det er viktig at disse pasientene følges tett og etter noenlunde samme kriterier både nasjonalt og internasjonalt. Algoritmer, sjekklister og skriftlige retningslinjer kan være nyttige. Europeiske Ecco Guidelines er for tiden under utarbeidelse. Vi har i vinter også arbeidet med egne NGF retningslinjer for oppfølging av IBD pasienter på TNF alfa hemmer behandling.
I regelen vil både kort og langtids behandling med immunhemmende medikamenter innebære økt risiko for alle typer infeksjoner. Vi vet at pasienter som behandles i lang tid med tradisjonelle immunhemmere som prednisolon og azathioprin har økt risiko for utvikling av malignitet, spesielt dersom de bruker to eller flere immunhemmende medikamenter samtidig. Det er ennå usikkert om monoterapi med TNF alfa hemmere og andre biologiske medikamenter innebærer økt risiko for malignitet, da slike medikamenter ikke har vært i bruk i mer enn knappe 10 år på verdensbasis. Det er dog de siste årene observert flere tilfeller av hepatosplenisk T-cellelymfom hos pasienter på dobbel immunsuppresjon med infliximab og azathioprin.
Det er usikkert hvorvidt det ene eller begge disse medikamenterne kan indusere denne spesielle typen Non Hodgkins lymfomer, eller om det eventuelt kan skyldes andre faktorer, som for eksempel koinfeksjon med lymfotrope virus (eks herpesviridae). Kroniske infeksjoner med slike virus er kjent risikofaktor for utvikling av lymfomer generelt.
En god regel er å vite mest mulig om tidligere sykdommer og komorbiditet før pasienten starter med immunhemmende medikamenter. Spesielt gjelder det forhold som kan innebære relative eller absolutte kontraindikasjoner mot slik behandling: Gjennomgåtte og kroniske infeksjoner, tidligere malign sykdom, lungesykdom, hjertesvikt og MS/demyeliniserende sykdom. Det kan være aktuelt å sjekke immunstatus samt eventuelt vaksinere pasientene mot en del infeksjoner før behandlingsstart (eks. varicella, hepatitt, pneumokokkvaksine, influensavaksine årlig). Det er også viktig at pasienten er grundig informert om og årvåken overfor potensielle bivirkninger av de forskjellige immunhemmende medikamentene.
Under pågående immunhemmende behandling skal pasienten følges med regelmessige kontroller hos spesialist, for evaluering av effekt samt for aktiv overvåkning med tanke på både vanlige og mer sjeldne bivirkninger. I tillegg til lymfomer og malign sykdom er disse paisentene mer utsatt for både alvorlige bakterielle infeksjoner som pneumoni og sepsis, samt opportunistiske infeksjoner med sopp (candida, aspergillus, histoplasma, kryptokokker), tuberkulose, listeria, pneumocystis jerovecii, tarmpatogene bakterier inkl clostridium difficile, virus (varicella, EBV, CMV, hepatitt, polyomavirus, HSV og andre herpesviridae). Tenk på infeksiøs tarmsykdom som differensialdiagnose ved uventet oppbluss av IBD-lignende tarmsymptomer under pågående immunhemmende vedlikeholdsbehandling. Hos pasienter i remisjon bør man seponere immunhemmende behandling. Unntak er utvalgte pasienter med aggressiv sykdom og hyppige oppbluss, som vil trenge langvarig immunhemmende behandling. Hos disse pasientene tilstrebes færrest mulige immunhemmende medikamenter i lavest mulig dose.
