Bakteriell overvekst i klinisk perspektiv

 Tekst: Einar Husebye, Med. avd., Sykehuset Buskerud, Vestre Viken HF

colon

Sammendrag

I litteraturen benyttes begrepet bakterielt overvekstsyndrom (King og Toskes) når bakteriell overvekst gir kliniske symptomer. Bakteriell overvekst har segmental utbredelse og klinisk betydning i segmenter der fysiologiske forsvarsmekanismer normalt holder bakterietallet lavt. I tillegg til bakterietetthet har overvekstfloraens sammensetning vesentlig klinisk betydning. Disse aspekter drøftes nærmere med fokus på definisjoner, patogenese og diagnostikk. Avslutningsvis drøftes kort ny kunnskap innen feltet og utfordringer på veien videre.

Segmental kolonisering

I øsofagus kan bakteriell overvekst oppstå ved retensjon. I ventrikkelen, som normalt har lave bakterietall, vil små endringer gi grunnlag for å bruke denne betegnelsen. Tilsvarende er tilfellet i øvre tynntarm. Lenger distalt i tynntarm er bakterietettheten høyere (106-107 CFU/ml) (colony forming units), men den kan fortsatt øke ytterligere.

I tykktarm er bakterietallet maksimalt. Her er det i første rekke konkurransen mellom bakterier og tilgang til ernæring gjennom tarmkanalen, som bestemmer tarmfloraens sammensetning. Tettheten varierer mellom 1010 og 1012 CFU/ml. Det er sjelden mikroøkologisk rom for ytterligere kolonisering. Tilsvarende høye bakterietall finnes i munnhulen.

Disse fysiologiske forhold har betydning for hvorledes begrepet bakteriell overvekst defineres og anvendes.

Hva er bakteriell overvekst?

En definisjon kan være ”bakterier på feil sted”. En slik definisjon åpner for å bruke begrepet også i tykktarm, for eksempel ved oppvekst med clostridium species på bekostning av den normale anaerobe mikroflora. Ved en slik definisjon vil man primært vektlegge kvalitative trekk ved overvekstfloraen.

Den mest brukte og aksepterte definisjon av bakteriell overvekst er imidlertid økt bakterietetthet i tynntarm, evt. også i magesekk (King & Toskes 1979 og Simon & Gorbach  1984). En økning av bakterietetthet forutsetter at det under normale fysiologiske forhold er lavere tetthet enn ved maksimal kolonisering (1012 CFU per ml). Dette ses i segmentene mellom munnhule og colon og skyldes fysiologiske forsvarsmekanismer hos verten.

I tynntarm er det under normale anatomiske forhold tarmens propulsive motorikk som regulerer bakterietettheten. Øvre tynntarm må være bakteriefattig for å sikre normal fordøyelse og absorpsjon, og for å begrense bakteriell translokasjon gjennom slimhinne spesialisert for luminalt opptak. I magesekk er det i første rekke konsentrasjonen av magesyre (pH) som regulerer bakterievekst.

I magesekk benyttes 103 CFU/ml som øvre grense i fastende tilstand, mens 105 CFU/ml er den mest brukte grenseverdi i øvre tynntarm. Dette avhenger av dyrkningsmetodikk og må baseres på normaldata.

For kliniske formål er definisjonen på bakteriell overvekst >103 CFU/ml i magesekk og >105 CFU/ml i øvre tynntarm.

Denne kvantitative definisjonen går igjen i fagbøker og vitenskaplige artikler, og danner fundamentet for forståelsen av begrepet. Bacterial overgrowth er søkeord i medisinske databaser.

King og Toskes (1979) vektlegger at bakteriell overvekst kan sees både med og uten symptomer. Når økt bakteriell kolonisering i tynntarm leder til symptomer, bruker disse forfatterne betegnelsen bakterielt overvekstsyndrom.

Når bakteriell overvekst fører til symptomer kalles tilstanden bakterielt overvekstsyndrom.

Det ble tidlig forstått at bakterielt overvekstsyndrom var assosiert med påvising av Gramnegative stavbakterier og i de mest alvorlige tilfeller også strikte anaerobe bakterier av tykktarmstype, dvs. en mikroflora som ligner den man finner i tykktarm.

Ved bakterielt overvekstsyndrom koloniseres øvre tynntarm av Gramnegative stavbakterier og i alvorlige tilfeller også strikte anaerobe bakterier.

Hva forårsaker bakteriell overvekst?

Fram til midten av 90 tallet var det en allmenn oppfatning at tap av magesyre og stagnasjon i tynntarm av anatomiske eller motoriske årsaker var sideordnete årsaker til både bakteriell overvekst og bakterielt overvekstsyndrom. Det er nå vist at vi kan skille mellom to distinkte typer bakteriell overvekst, med forskjellig patogenese, type bakterier som koloniserer, segmental affeksjon og kliniske betydning (Husebye 2005).

Type 1

Tap av magesyre fører til gastrisk bakteriell overvekst med øvre luftveisflora.

Øvre luftveier innholder normalt en bakterieflora dominert av Grampositive bakterier. Når det ikke foreligger komorbiditet, munnhulepatologi eller tilstander som påvirker transitt gjennom tynntarm, vil tap av magesyre kun gi Grampositiv flora i øvre deler av magetarmkanalen. Dette er vist i studier på friske med varierende grader av syrehemning, hos gamle med gastrisk hypoklorhydri og i andre pasientpopulasjoner med hypoklorhydri, uten affeksjon av tynntarmstransitt, almenntilstand (redusert almenntilstand er assosiert med Gramnegativ flora i munnhule), ernæringstilstand eller slimhinneforandringer som kan representere mikroøkologiske nisjer for Gramnegativ kolonisering (Husebye 2005).

Ved denne typen bakteriell overvekst vil totalt bakterietall være høyt i magesekk (106-9 CFU/ml), økt i duodenum, men vil falle til normale verdier i jejunum pga. normal aboral transitt i tynntarm.

Grampositiv bakteriell overvekst i ventrikkel er normalt symptomfattig og forstyrrer ikke assimilering av næring. Hos eldre med nedsatt reservekapasitet i GI-traktus, har forstyrrelser i vitamin B12– og proteinassimilering vært rapportert. Det kan derfor være risiko forbundet med bruk av protonpumpehemmere hos eldre, særlig ved nedsatt ernæringstilstand. Vår kunnskap om effektene av protonpumpehemmere hos slike pasienter er ikke tilstrekkelig, og føre-var-prinsippet bør derfor benyttes.

Protonpumpehemmere bør brukes med forsiktighet hos eldre med redusert almen- og/eller ernæringstilstand.

Type 2

Den andre typen bakteriell overvekst oppstår når transitt gjennom tynntarm er affisert, enten av anatomiske eller motoriske årsaker. Hos slike pasienter vil Gram negative stavbakterier etablere seg i tynntarm avhengig av graden av transittforstyrrelse. I alvorlige tilfeller vil redoxpotensialet reduseres tilstrekkelig til at strikte anaerobe etablerer seg.

Anatomiske defekter og motoriske forstyrrelser i tynntarm som hemmer aboral transitt fører til bakteriell overvekst med Gram negative stavbakterier og anaerober.

Påvisning av strikte anaerober av typer som kun finnes i tykktarm (f.eks. Bacteroides fragilis-gruppen) er en klar indikasjon på alvorlig Gramnegativ overvekst. Bakterielt overvekstsyndrom med diare, luftplager, ernæringsforstyrrelser med vekttap, vitamin B12-mangel, anemi og ved langvarig sykdom osteoporose er da vanlig. Det kan i de mest alvorlige tilfeller oppstå livstruende elektrolyttforstyrrelser og infeksjoner (sepsis).

Bakteriell overvekst med Gram negative stavbakterier fører ofte til bakterielt overvekstsyndrom.

Typiske årsaker til denne typen bakteriell overvekst er blind loop, for eksempel etter BII-reseksjon eller tynntarmsbypass, og svekket tynntarmsmotilitet pga. skadet eller medfødt svekket nevromuskulær funksjon i tynntarm. Slik svekkelse kan ses etter stråleskade, ved avansert Crohns sykdom, ved bindevevssykdommer og ved en rekke arvelige tilstander med nevro- eller myopati. Endringer i blodkar kan også påvirke motorikk. Falske transmittorer som kan ses ved neoplasi, for eksempel småcellet lungecancer og nyrecancer, kan også forstyrre tynntarmens motorikk. Diabetes mellitus gir av og til alvorlig svekkelse av tynntarmsmotilitet med Gramnegativ overvekst til følge. I tillegg kan dette ledsage infeksjonssykdommer.

Det er langt flere årsaker til svekket tynntarmsmotorikk og mikrofloraforstyrrelser i tynntarm enn vår daglige kliniske tilnærming fanger opp. Ikke minst i intensivavdelinger, der sedasjon, analgesi og narkosemidler med til dels betydelig hemmende effekt på tynntarmens motorikk, benyttes hos multimorbide pasienter ofte med flerorgansvikt. Det gjenstår klinisk forskningsarbeid for å avklare hvilke effekter dette har hos en pasientgruppen spesielt utsatt for alvorlige infeksjoner med Gramnegative stavbakterier og anaerober.

Hvordan påvises bakteriell overvekst

Siden overvekst med Gramnegative stavbakterier kan ha vesentlig klinisk betydning er enkel og sikker påvisning viktig. Dyrkningsteknikk var dominerende fram til 70 tallet.

Fra glucose-hydrogenpusteprøven ble utviklet (M Lewitt 1971), har man arbeidet videre med tilsvarende konsept for å finne enda bedre egnete pusteprøver for enkel diagnostikk av bakteriell overvekst. King og Toskes var blant pionerene med sin 14C-d-xylosepusteprøve.

Disse pusteprøvene benytter forskjellige karbohydrater som peroralt substrat og baserer seg på påvisning av gasser i ekspirasjonsluft som reflekterer bakteriell metabolisme i tarmlumen. Enten ved påvisning av hydrogen/metan gass, som kun produseres av bakterier, eller ved påvisning av CO2 isotoper (13 eller 14 merket) etter tilsetning av tilsvarende karbonisotoper i testsubstansen.

Pusteprøver påviser Gramnegative stavbakterier og kolonanaerober, men har feilkilder.

Kort resymert har glukose-hydrogenpusteprøven høy spesifisitet og lav sensitivitet, mens xylosepusteprøven har bedre sensitivitet, men ikke tilstrekkelig, og lavere spesifisitet.

Når glucose benyttes, vil absorbsjonen være fullstendig proksimalt i jejunum. Dette forklarer den høye spesifisiteten, fordi man slipper den feilkilden tykktarmsfloraen representerer. Tynntarmens affinitet for glukose er imidlertid så høy, at det må foreligge betydelig overvekst i duodenum for at testen skal slå ut. Dette forklarer den lave følsomheten.

Xylosepusteprøven er følsom for bakteriell overvekst av Gramnegativ type i tynntarm. Men flere pasienter med veletablert Gramnegativ overvekst vil teste negativt av forskjellige årsaker. Testen ble initialt ansett å ha høy sensitivitet og spesifisitet, men flere større studier har i ettertid rapportert både falske positive og negative testresultater. Den viktigste årsak til falsk positiv test er rask tynntarmstransitt og overgang av substrat til normal tykktarmsflora.

Lactulosepusteprøven med hydrogen eller karbonisotop gir lett falskt positiv test fordi lactulose ikke absorberes og derfor vil virke osmotisk og akselerere transitt. Transitt er uforutsigbar i faste. Kaloriske måltider reduserer risikoen for falsk positiv test, fordi tynntarmstransitt er langsom og mer forutsigbar etter standardmåltid.

Man kan stole på en positiv glucose-hydrogenpusteprøve, men ikke på en negativ.

Xylosepusteprøven kan ikke med sikkerhet fastslå eller utelukke, men høyere følsomhet gjør at testen fanger opp flere pasienter med bakteriell overvekst enn glucose-hydrogenpusteprøven. 

Lactulosepusteprøvene har høyere følsomhet, men betydelig risiko for falsk positiv test.

Dyrkning av tarminnhold, børste fra slimhinne eller av slimhinnebiopsi fra øvre tynntarm er fortsatt gullstandarden for påvisning av bakteriell overvekst. Men, både prøvetakningsteknikk og bakteriologisk teknikk i laboratoriet har stor betydning for testkvaliteten.

Dyrkning fra øvre tynntarm er gullstandarden for påvisning av bakteriell overvekst med Gramnegative stavbakterier og strikte anaerober.

Det er ikke tilstrekkelig å telle totalt bakterietall. Gramnegative stavbakterier og helst anaerober av kolontype må også påvises og kvantiteres. Dyrkning har feilkilder, men med god teknikk er metoden i dag den beste vi har. Påvisning av bakteriell overvekst med genteknologi (16S) er mulig, men kostbart, og foreløpig ikke etablert for kliniske formål i denne sammenheng.

Riktig diagnose er viktig

Bakterielt overvekstsyndrom forårsaket av Gramnegative stavbakterier og evt. kolon anaerober, er en potensielt alvorlig klinisk tilstand som kan kreve bruk av skiftende antibiotika over tid, substitusjon og oppfølging. Av og til kan kirurgisk behandling ha god effekt, særlig ved anatomiske årsaker og ved segmentalt affisert motorikk. Dette berettiger og forutsetter sikker diagnostikk før behandling iverksettes.

Pusteprøver kan brukes som første test ved klinisk mistanke, men pasienter med tegn til tarmsvikt bør gå videre til direkte bakteriell påvisning, også ved negative pusteprøver.

Bakteriell overvekst – IBS – og veien videre

Bakteriell overvekst kan behandles på mistanke, men det er vanskelig å tolke symptomatisk respons, fordi antibiotikainduserte endringer i kolons mikroflora kan endre gastrointestinale symptomer. Enkelte studier siste 10 år har rapportert forbigående effekt på IBS (irritable bowel syndrome) symptomer ved behandling med metronidazol og andre antibiotika som benyttes ved bakteriell overvekst. Litteraturen er motstridende, og sentra med betydelig erfaring innen påvisning av bakteriell overvekst, har vist at disse pasientene ikke har klinisk signifikant bakteriell overvekst i tynntarm.

Symptomatisk respons på antibiotika er vanskelig å tolke. Det kan, men behøver ikke bety tilstedeværelse av bakteriell overvekst.

Vi kan ikke utelukke at endringer i kolonfloraen kan være årsak til symptomer hos en subgruppe av pasientene med IBS. Det finnes imidlertid ikke kunnskap i dag som gir rasjonelt grunnlag for å behandle IBS-pasienter med antibiotika. Dersom spesifikke endringer i kolonfloraen i fremtiden identifiseres som årsak til symptomer hos en subpopulasjon av IBS pasienter, kan det gi grunnlag for nye behandlingsalternativer ved IBS.

Vår kunnskap om bakteriell overvekst har utviklet seg over de siste 50-60 år. Det er fortsatt flere ubesvarte spørsmål. I første rekke trengs bedre diagnostiske verktøy, slik at tester med direkte bakteriepåvisning kan tilbys i vanlig gastroenterologisk praksis i og utenfor sykehus. Videre trengs bedre kunnskap om mulige kliniske konsekvenser av gastrisk overvekst med øvre luftveisflora og bedre innsikt i gradene av Gramnegativ overvekst i tynntarm. Dette er nødvendig for å forbedre vår diagnostikk og behandling av pasienter med symptomgivende bakteriell overvekst.

Det er flere pasienter med klinisk signifikant bakteriell overvekst enn vår kliniske og endoskopiske tilnærming i dag fanger opp..

NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.cox.no
Følg oss på: Twitter og Facebook