Inflammatoriske tarmsykdommer (IBD) som omfatter ulcerøs kolitt (UC) og Crohns sykdom (CD) er kroniske immun-medierte inflammatoriske tilstander i fordøyelseskanalen. Årsaken er fortsatt ukjent, men flere faktorer som inkluderer en genetisk disposisjon og miljøet synes å ha betydning for sykdomsutvikling. En aktivering av immunsystemet som følge av manglende toleranse for tarmens naturlige bakterieflora har i tillegg en sentral rolle (1). Den medikamentelle behandlingen har som mål å kontrollere den inflammatoriske prosessen i tarmen ved i hovedsak å påvirke immunsystemet på ulik måte. Antall medikamenter som er til rådighet er relativt begrenset og mange pasienter opplever manglende effekt av det tilbudet som finnes i dag. Det er derfor et stort behov for nye behandlingsmodaliteter. I det følgende gis en kort oversikt over ny medikamentell behandling som er under utprøving og som trolig blir tilgjengelig for bruk i klinisk praksis i de kommende årene.
Biologiske legemidler som benyttes i behandling av IBD er i hovedsak monoklonale antistoffer og har utvilsomt vært et stort framskritt i håndteringen av denne pasientgruppen. Foreløpig er erfaringen størst med TNF α-hemmere, som administreres enten som intravenøs infusjon eller subkutan injeksjon. TNF α er et pro-inflammatorisk cytokin med en betydningsfull rolle i patogenesen ved IBD og en medikamentell hemming av dette cytokinet medfører at et stort antall pasienter oppnår klinisk remisjon og slimhinnetilheling (2, 3). Et betydningsfullt problem har imidlertid vært at mange pasienter opplever tap av effekt over tid på grunn av immunogenisitet med antistoffdannelse mot medikamentet (4).
Blokkering av interaksjonen mellom integrin reseptor α4β7 på aktiverte tarmsøkende leukocytter og adhesjonsmolekyler (MAdCAM-1) på endotelceller i blodårene er også et angrepspunkt for biologisk behandling av IBD (Figur 1). Dette medfører en tarm-selektiv redusert inflammatorisk aktivitet ved å stoppe rekruteringen av pro-inflammatoriske celler fra blodbanen. Vedolizumab er et slikt legemiddel som nå har vært i bruk i klinisk praksis i noen år (5, 6). Ethrolizumab er et anti-β7 integrin antistoff som i en fase 2 studie hos pasienter med moderat til alvorlig UC viste at det var langt flere blant de pasientene som fikk aktiv behandling som oppnådde klinisk remisjon sammenlignet med de som fikk placebo (7). Legemiddelet administreres som subkutan injeksjon. Flere fase 3 studier pågår i øyeblikket hos IBD pasienter. Et helt humant anti-MAdCAM-1 antistoff (PF-00547659) er evaluert i en fase 2 studie som inkluderte 357 pasienter med moderat til alvorlig UC (8). Det ble konkludert med at legemiddelet var trygt å bruke og godt tolerert i denne pasientgruppen og bedre enn placebo for å indusere remisjon. AJM300 en oral α4-integrin antagonist under utprøving og som har vist effekt i en fase 2 studie hos UC pasienter (9).
Figur 1
Interleukin (IL) 12 og IL 23 er pro-inflammatoriske cytokiner som blant annet bidrar til dannelsen av T-hjelpeceller type 1 (TH1) og T-hjelpeceller type 17 (TH17) som begge er betydningsfulle i den inflammatoriske prosessen ved IBD (Figur 1). Ustekinumab er et helt humant monoklonalt antistoff som er designet til å binde seg p40 underenheten som er felles for IL 12 og IL 23 og derved blokkere den inflammatoriske responsen som disse cytokinene medfører. I to fase 3-studier (UNITI 1 og 2) med til sammen 1369 pasienter ble effekten av ustekinumab evaluert ved CD (10). I den ene studien hadde pasientene hatt primær eller sekundær behandlingssvikt eller uakseptable bivirkninger med TNF α-hemmere. I den andre studien hadde pasientene hatt manglende effekt eller uakseptable bivirkninger av immunhemmende medikamenter eller kortikosteroider.
Pasientene ble randomisert enten til ustekinumab gitt som en enkelt intravenøs dose, enten 130 mg eller 6 mg/kg, eller til placebo. Klinisk respons ble definert som en reduksjon i CDAI-indeksen (Crohns Disease Activity Index) på minst 100 poeng fra studiestart eller CDAI < 150. Pasienter med klinisk respons ble deretter blokkrandomisert til en vedlikeholdsstudie med subkutan injeksjon av ustekinumab hver 8. eller 12. uke eller placebo i totalt 40 uker.
Seks uker etter infusjonen var det flere av dem som var behandlet med ustekinumab som oppnådde klinisk bedring enn av dem som var behandlet med placebo. Dette gjaldt begge studiene, henholdsvis 34.3 % og 33.7 % versus 21.5 % (p < 0.003) og 51.7 % og 55.5 % versus 28.7 % (p < 0.003). Av de nesten 400 pasientene som fikk vedlikeholdsbehandling hver 8. eller 12. uke, var henholdsvis 53.1 % og 48.8 % i remisjon etter 44 uker – versus 35.9 % i placebogruppen.
Nå i våres var ustekinumab til vurdering i Beslutningsforum og foreløpig er det ikke gitt grønt lys for bruk av legemiddelet i behandlingen av CD her i landet.
Det er også utviklet legemidler som selektivt hemmer IL 23 ved å binde seg til p19 underenheten som er unikt for dette cytokinet. Teoretisk sett vil da risikoen for alvorlige bivirkninger reduseres uten at det forhåpentligvis påvirker den kliniske effekten sammenlignet med legemidler som hemmer både IL12 og IL23. Risankizumab, Brazikumab og Mirikizumab er eksempler på slike IL 23 hemmere og som har vist effekt ved enten UC eller CD i fase 2 studier (11, 12). Fase 3 studier er planlagt eller påbegynt for både Risankizumab og Mirikizumab ved IBD.
Flere småmolekylære legemidler er under utprøving ved IBD og foreløpig resultater er ganske lovende (Figur 2). En stor fordel med disse legemidlene er at de gis som tabletter. I tillegg er det ingen problemer med immunogenisitet som ved enkelte av de biologiske legemidlene.
Figur 2
Janus kinaser (JAKs) er en familie av intracellulær enzymer som har en viktig rolle i reguleringen av mange inflammatoriske mediatorer. De betegnes JAK1, JAK2, JAK 3 og TYK2. En hemming av JAKs fører til en blokkering av JAK-STAT signaleringen til cellekjernen, hvilket resulterer blant annet i redusert produksjon av flere pro-inflammatoriske cytokiner som er delaktig i patogenesen av IBD.
Tofacitinib er i hovedsak en JAK 3 hemmer og det første JAK hemmeren som er blitt undersøkt i kliniske studier. Det er gjennomført 2 fase 3, randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte studier med tofacitinib hos pasienter med UC (OCTAVE 1 og 2) (14). I disse studiene ble henholdsvis 598 og 541 pasienter som hadde moderat til alvorlig aktiv sykdom til tross for konvensjonell behandling eller behandling med en TNF α-hemmer, randomisert til induksjonsbehandling med tofacitinib eller placebo i 8 uker. Primærendepunktet var klinisk remisjon ved 8 uker. I OCTAVE 1-studien ble dette oppnådd hos 18.5% av pasientene i tofacitinib-gruppen mot 8.2% i placebogruppen (p = 0.007) og tilsvarende i OCTAVE 2-studien var det 16.6% mot 3.6% (P <0.001). I alt 593 pasienter som hadde respons på induksjonsbehandlingen ble inkludert i en OCTAVE vedlikeholdsstudie som varte i 52 uker. Pasientene fikk da enten vedlikeholdsbehandling med tofacitinib (5 eller 10 mg to ganger daglig) eller placebo. Primærendepunktet var igjen klinisk remisjon og dette ble påvist hos henholdsvis 34.3% og 40.6% av pasientene som fikk behandling med tofacitinib mot 11.1% i placebogruppen (p <0.001 for begge gruppene som fikk aktiv behandling sammenlignet med placebo). Det ble observert noen flere medisinske hendelser inkludert infeksjoner hos pasienter som fikk behandling med tofacitinib sammenlignet med placebo.
Tofacitinib er godkjent av FDA for behandling av UC og foreløpig er det blitt gitt en positiv omtale fra EMA. Trolig vil en markedsføringstillatelse for indikasjonen UC foreligge i Norge nå i høst. Tofacitib har feilet i studie med CD pasienter.
Filgotinib og upadacitinib er først og fremst JAK1 hemmere som har vist en sikker effekt og hatt en gunstig sikkerhetsprofil i fase 2 studier hos IBD pasienter (14). Fase 3 studier som omfatter både UC og CD er påbegynt.
Sfingosin 1-fosfat (S1P) reseptorer omfatter en gruppe reseptorer som betegnes S1P1-5. Disse reseptorene har en rekke funksjoner som blant annet inkluderer regulering av lymfocyttvandring fra lymfoide organer. Ozanimod er en oral S1P1 reseptor agonist som fører til at lymfocytter holdes tilbake i lymfeknutene og som igjen resulterer i en reversibel reduksjon i sirkulerende lymfocytter i blodet. I en randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert fase 2 studie (TOUCHSTONE) har Ozanimod vist effekt hos pasienter med moderat til alvorlig UC (15). 197 pasienter deltok og ble randomisert til henholdsvis 0.5 mg eller 1 mg Ozanimod og placebo. Primærendepunktet var klinisk remisjon i uke 8 og dette ble oppnådd hos flere pasienter som fikk behandling med 1 mg Ozanimod sammenlignet med placebo (16% versus 6%, p=0.048). Foreløpig resultater fra en fase 2 studie som omfatter 69 pasienter med moderat til alvorlig CD viser også klinisk og endoskopisk effekt. Et større fase 3 program for behandling av både UC og CD med Ozanimod er igangsatt.
Fosfodiesterase 4 (PDE4) er et enzym som er spesifikt for syklisk adenosin monofosfat (cAMP) og fremmer produksjonen av pro-inflammatoriske mediatorer ved å omdanne cAMP til AMP i inflammatoriske celler. En hemming av dette enzymet vil derfor indirekte påvirke denne produksjonen. Apremilast er en PDE4 hemmer som har vist lovende resultater i en fase 2 studie som omfatter 170 pasienter med moderat til alvorlig UC og som har feilet på konvensjonell behandling, men biologisk naive. Studien er foreløpig kun publisert som abstrakt. Fase 3 studier planlegges.
Reduksjon av vekstfaktor-β type 1 (TGF-β1) på grunn av høye verdier av SMAD7 i tarmslimhinnen er påvist hos pasienter med aktiv IBD. Dette er uheldig fordi TGF-β1 spiller en viktig rolle i kontrollen av immun homeostase og virker som en potent negativ regulator av inflammasjon i slimhinnen. En defekt TGF-β1signalering fører til økt produksjon av pro-inflammatorisk cytokiner som IFN-γ og TNF-α. Mongersen (GED-0301) gjenoppretter den viktige funksjonen til TGF-β1 ved å hemme SMAD7.
I en fase 2 studie med deltagelse av 166 pasienter med moderat til alvorlig CD (CDAI 220-400) ble effekten av Mongersen evaluert (16). Basert på CDAI ble det påvist en sikker effekt av medikamentet. Et stort fase 3 program for behandling av CD pasienter ble dernest startet opp, men disse studiene ble meget overraskende avsluttet før inklusjonen var fullført fordi en interimanalyse viste ingen effekt av Mongersen. Om videre studier med UC vil bli gjennomført er høyst usikkert.
Mange nye spennende legemidler er under utprøving og forhåpentligvis vil flere nå fram til bruk i klinisk praksis. Dette åpner opp for i større grad å gi mer individualisert behandling til mange IBD pasienter. Fortsatt er det ønskelig med studier hvor ny og etablert behandling blir sammenlignet og vi trenger mer sikkerhetsdata for langtidsbruk av de nye legemidlene.
Referanser:
1. Sartor RB. Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3:390-407.
2. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Main-tenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002;359:1541-9.
3. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005;353:2462-76.
4. Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of im-munogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N Engl J Med 2003;348:601-8.
5. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013;369:699-710. doi: 10.1056/NEJMoa1215734.
6. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Vedolizum-ab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013;369:711-21. doi: 10.1056/NEJMoa1215739.
7. Vermeire S, O’Byrne S, Keir M, et al. Etrolizumab as induction therapy for ulcerative colitis: a ran-domised, controlled, phase 2 trial. Lancet. 2014;384:309-318.
8. Vermeire S, Sandborn WJ, Danese S, et al. Anti-MAdCAM antibody (PF-00547659) for ulcerative colitis (TURANDOT): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 Jul 8;390(10090):135-144.
9. Yoshimura N, Watanabe M, Motoya S, et al. Safety and efficacy of AJM300, an oral antagonist of alpha4 integrin, in induction therapy for patients with active ulcerative colitis. Gastroenterology 2015;149:1775-1783. e2.
10. Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease. N Engl J Med 2016;375:1946-60.
11. Feagan BG, Sandborn WJ, D’Haens G, et al. Induction therapy with the selective interleukin-23 inhibitor risankizumab in patients with moderate-to-severe Crohn’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2017 Apr 29;389(10080):1699-1709.
12. Sands BE, Chen J, Feagan BG, et al. Efficacy and Safety of MEDI2070, an Antibody Against Interleukin 23, in Patients With Moderate to Severe Crohn’s Disease: A Phase 2a Study. Gastroenterology 2017;153:77–86.
13. Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2017;376:1723-1736.
14. Vermeire S, Schreiber S, Petryka R, et al. Clinical remission in patients with moderate-to-severe Crohn’s disease treated with filgotinib (the FITZROY study): results from a phase 2, double-blind, randomised, placebo-con-trolled trial. Lancet. 2017;389:266-275.
15. Sandborn WJ, Feagan BG, Wolf DC, et al. Ozanimod induction and maintenance treatment for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2016a;374:1754-1762.
16. Monteleone G, Neurath MF, Ardizzone S, et al. Mongersen, an oral SMAD7 antisense oligonu-cleotide, and Crohn’s disease. N Engl J Med. 2015;372:1104-1113.
