Akutt alvorlig ulcerøs kolitt

Tekst:  Ingrid Prytz Berset, Overlege, Gastromedisinsk seksjon Ålesund Sjukehus

Akutt alvorlig eller fulminant ulcerøs kolitt er fortsatt en farlig tilstand, som kan være livs­truende dersom ikke adekvat behandling igangsettes raskt. Før 1950 var dødeligheten ved akutt alvorlig kolitt opp mot 70 %. Men etter at man tok i bruk systemiske steroider og øyeblikkelig hjelp kolektomi sank mortaliteten drastisk, og er nå under 1 %.  Systemiske steroider er fremdeles hjørnestenen i akuttbehandlingen av alvorlig ulcerøs kolitt, og 60-70 % av pasientene har respons på steroidbehandling i akuttfasen.  Men relapseraten av ulcerøs kolitt ved dosereduksjon og seponering av steroider er høy, og videre effektiv vedlike­holds­behandling med andre antiinflammatoriske medikamenter er derfor svært viktig.

Kolektomi-raten ved akutt alvorlig ulcerøs kolitt har inntil nylig vært ganske høy, rundt 30 %, tross introduksjon av nye effektive immunhemmende medisiner som infliksimab og cyklosporin. Imidlertid viser data fra nyere registerstudier signifikant ­fallende kolektomi-rate i løpet av de siste ti årene, parallelt med at ­infliksimab er tatt i utstrakt bruk ved denne indikasjonen.

Diagnosekriterier og alvorlighetsgrad

Truelove og Witt’s definisjon (BMJ 1955) av akutt alvorlig ulcerøs kolitt er fortsatt den mest brukte kliniske definisjonen. I klinisk praksis skiller vi gjerne mellom akutt alvorlig kolitt og fulminant eller toksisk kolitt. I sistnevnte kategori er pasienten septisk, høyfebril, med toksisk dilatert colon og eventuelt peritonitt. For endoskopisk klassifikasjon av alvorlig ulcerøs kolitt er Mayo Endo­skopisk Skår den enkleste og den som brukes mest verden over i både klinikk og forskning. For å beskrive sykdomsutbredelse bruker de fleste Montrealklassifikasjonen.

Figur 1 Truelove Witts kriterier

Figur 2 Mayo endoskopisk score

Utredning, oppfølging og behandling i akuttfasen ved alvorlig ulcerøs kolitt

Pasienter med akutt alvorlig ulcerøs kolitt skal innlegges som øyeblikkelig hjelp i sykehus med gastroenterologisk kompetanse, fortrinnsvis bør sykehuset også ha gastrokirurg. Disse lege­spesialistene utgjør sammen med IBD-sykepleier, eventuelt stomi­sykepleier og ernæringsfysiolog et multidisiplinært team

•  Undersøkelser og prøvetaking.

Det er viktig å komme raskt i gang med intravenøs væske­subst­itusjon da mange av pasientene har grav hypovolemi med risiko for å utvikle prerenal nyresvikt. Vitalia må monitoreres flere ganger i døgnet. Septiske febertopper, blodtrykksfall og takykardi er tegn på forverring med utvikling av toksisk kolitt og sepsis. Blodprøver ved innkomst skal inkludere hematologiske prøver, lever- og nyrefunksjonsprøver, elektrolytter og inflammasjonsmarkører. Dersom pasienten ikke er tidligere screenet for oppstart immunhemmende behandling, bør dette gjøres samtidig (IBD-oppstartspakke*). ­Quantiferon og hepatittserologi gjentas hvis dette ikke er sjekket siste 3 måneder. Ved Hb < 10 g/dl bør blodtransfusjon vurderes. Videre daglig kontroll av de viktigste blodprøvene. Det anbefales også daglig røntgen abdomen første 3 dager for å utelukke ut­vikling av toksisk megakolon eller ledsagende tynntarmsdilatasjon.

*IBD oppstartspakke : Hematologisk status, CRP, SR, Albumin, Bilirubin, ALAT, ASAT, GT, ALP, INR, Ferritin, Kreatinin, glukose, lipase, hepatitt B-antistoff, HCV-as, HAV-as, HBsAg, HIV-antistoff, Varicella-antistoff, TPMT-genotype, Quantiferon. Hos pas < 30 år: EBV-IgG.

Figur 3 Toksisk megakolon

•  Utelukke infeksiøs årsak til akutt kolitt.

Avføringsprøve til dyrkning av patogene tarmbakterier og testing for Clostridium difficile toksin (helst også PCR) skal alltid tas. Start steroider før svar på avføringsprøvene foreligger, men avvent oppstart av rescue-terapi med anti-TNF eller cyklosporin. Hvis tarmpatogene bakterier påvises som utløsende årsak til akutt kolitt skal adekvat antibiotikabehandling igangsettes straks og oppstart rescue-terapi bør utsettes i minst 72 timer. Adekvat diagnostikk for å utelukke CMV-kolitt er obligatorisk før oppstart/opp­trapping av immunhemmende behandling. Endoskopi med kolon­biopsier til immunhistokjemisk undersøkelse eller funn av klassiske virus­inklusjoner i colon-epitelet er gullstandard i CMV-diagnostikk. Positiv CMV-PCRD i blod eller kolon­biopsier styrker mistanken om infeksjon, men kan ikke brukes som diagnostisk kriterium ­alene. Dersom CMV-kolitt påvises skal pasienten behandles med intravenøs ganciklovir i 4-5 dager, videre peroral valganciklovir i 2 – 3 uker, inntil fravær av virusinklusjoner/negativ immun­histokjemi i kolonbiopsier. Dosereduksjon eller midler­tidig utnulling av immunhemmende medikamenter under pågående behandling med ganciklovir bør vurderes.

•  Seponere medikamenter som kan ha forårsaket eller forverret kolitten.

En rekke medikamenter som brukes av pasienter med ulcerøs ­kolitt kan forverre både selve kolitten og symptomene. Dette ­gjelder loperamid, NSAIDs, opiater og andre narkotiske medikamenter, antikolinergika, og perorale jernpreparater. Hos noen pasienter med akutt alvorlig kolitt ses en paradoks for­verring ­sekundært til 5-ASA, som derfor anbefales å utnulles inntil ­kolitten er i bedring.

•  Antibiotika har ingen plass i behandlingen av akutt alvorlig ulcerøs kolitt, unntatt hos pasienter som har fått påvist infeksjon med clostridium difficile eller andre tarmpatogene bakterier.

•  Tromboseprofylakse med lavmolekylært heparin subkutant skal gis til alle hospitaliserte pasienter med akutt alvorlig kolitt, pga ­betydelig økt risiko for venøs tromboemboli – hele 6 ­ganger ­høyere enn hos ikke hospitaliserte ulcerøs kolitt pasienter. Det ses ingen økning av tarmblødning hos pasienter som har fått trombose­profylakse.

•  Enterale ernæringstilskudd anbefales, enten i form av næringsdrikker eller sondeernæring. Ernæringsfysiolog bør være med på å bestemme type og mengde ernæring som er nødvendig til den ­enkelte pasient. TPN kan eventuelt gis i tillegg, men skal ikke ­erstatte enteral ernæring. Tarmhvile er ikke anbefalt ­unntatt ved paralytisk ileus pga toksisk megacolon. Fravær av enteral føde ­medfører redusert tilgjengelighet av kort-kjedede fettsyrer i tarmmukosa, og disse er av vital betydning for reparasjon og ­meta­bolisme i enterocyttene.

•  Begrenset nedre endoskopi skal gjøres innen 24 timer etter ­hospitalisering. Pasienten skal verken ha perorale eller ­rektale tarm­tømningsmidler, og det skal insuffleres minimalt med luft ­under prosedyren. Hensikten med endoskopi er å bekrefte ­diagnose og alvorlighetsgrad av kolitt, samt å utelukke ­infeksjon som hoved­årsak eller medvirkende årsak, spesielt viktig ved CMV kolitt der funn av CMV i kolonbiopsier er obligatorisk i ­diagnostikken. Risiko for kolektomi er betydelig økt både ved funn av dype sår i mukosa og ved co-infeksjon med CMV.

•  Høydose steroider er den viktigste akutt-behandlingen ved ­alvorlig ulcerøs kolitt med god effekt hos rundt 70 %. ­Hospital­iserte pasienter med akutt alvorlig kolitt bør få intravenøs behandling i form av metylprednisolon 60mg x 1 eller hydro­kortison 100 mg x 4, men overgang til peroral behandling etter 5-7 dager. 1/3 av pasientene er imidlertid steroid non-respondere. Det er svært viktig å identifisere disse så raskt som mulig, for så å gi adekvat medikamentell eller kirurgisk rescue-terapi. Beste måten å vurdere effekt av steroidbehandling er daglig klinisk evaluering (vitalia, undersøke abdomen, antall tarmtømninger og prosentandel med synlig blod, Hb, CRP, røntgen abdomen) og dersom ingen sikker bedring innen 72 timer fra start av steroid­behandling bør snarlig rescue-terapi igangsettes. Ved denne tredjedags ­evalueringen kan man med fordel bruke standardiserte prediksjons­modeller som «Oxford Index»/Travis prediction model, eller Ho prediction model.

Figur 4 Skåringsverktøy for stratifisering av pasienter med akutt alvorlig kolitt etter 3 dagers behandling

Medikamentell rescue-terapi

For pasienter som er steroid non-respondere eller steroid-­avhengige (dvs som får økende symptomer ved forsøk på dose­nedtrapping av steroider), er det to behandlingsalternativer:

Annen «tarmreddende» medikamentell behandling, såkalt rescue-terapi, eller akutt kolektomi. Infliksimab og cyklosporin A er de mest brukte og best dokumenterte rescue-medikamentene. Sammenlignende studier (CYSIF og CONSTRUCT) har vist like god effekt av begge, med akuttfase respons på 50- 90 % og langtidsrespons rundt 50%. Nyere infliksimab-studier har vist ytterligere økt responsrate med økte doser eller kortere ­intervaller. For andre TNF hemmere foreligger ikke god nok viten­skapelig ­dokumentasjon for denne indikasjonen. Studier med den ­cyklosporin-beslektede calcineurinhemmeren takrolimus ved akutt alvorlig kolitt har vist lovende resultater, men det foreligger ikke tilstrekkelig data til å anbefale dette medikamentet som standardbehandling.

Negative prediktorer for respons på medikamentell rescue-terapi: Pasienter med høy CRP, lav S-albumin, toksisk dilatasjon > 5.5 cm på røntgen abdomen og/eller dype ulcera i colonmukosa på innleggelsestidspunkter responderer dårligere på medikamentell rescue-terapi og vil oftere ende opp med kolektomi på kort eller lang sikt. Det samme gjelder pasienter med tiopurin-­refraktær ­sykdom, og da spesielt ved kombinasjonsbehandling med ­cyklosporin A, bør da heller velge infliksimab.

Figur 5 Pasient med dype ulcera, steroid nonrespons, kolektomert dag 3

Både i Norge og resten av verden har man de senere år nesten utelukkende brukt infliksimab som rescue-terapi, pga enkel ­admini­strering og gunstigere bivirkningsprofil. Studier har vist ­betydelig hyppigere forekomst av bivirkninger ved rescue-­behandling med cyklosporin: Alvorlige ­komplikasjoner som ­hypertensjon, nefro­toksisitet, nevrotoksisitet (spesielt ved lave kolesterol eller magnesium verdier) og opportunistiske ­infeksjoner hos opptil 17 %, mens hele 30-50 % opplevde alvorlige ­bivirkninger som hypokalemi, hypokalsemi, parestesier, tremor, hodepine, leverprøve­stigning, gingival hyperplasi eller hirsutisme. For infliksimab er det først og fremst registrert bivirkninger i form av ­opportunistiske ­infeksjoner inkludert TBC, ­pneumocystis infeksjon, EBV-­infeksjon og EBV-assosiert lymfom, HIV og virale hepatitter, med omtrent lik forekomst som ved ­cyklosporin. Individualisert og standard screening før behandlingsstart er viktig, med blant annet blodprøver (se IBD oppstartstpakke*) og røntgen thorax. I tillegg skal pasienter på trippel immunhemmende behandling med steroider, tiopurin og infliksimab/­cyklosporin/annet biologisk medikament ha pneumocystis profylakse med trimetoprim sulfa eller Dapson. Mindre alvorlige ledd- og hud­bivirkninger ved infliksimab er ikke uvanlig, men kan ofte behandles medikamentelt eller er reversible ved seponering av medikamentet.

Etter oppstart av infliksimab eller cyklosporin A skal ­pasienten fortsatt følges med daglige blodprøver, vitalia, feces ­inspeksjon, registrering av antall tarmtømninger og blod­tilblanding. Det bør være lav terskel for kontrollrøntgen eller eventuelt CT ­abdomen, og pasienten bør også vurderes regelmessig av gastrokirurg. Dersom ikke sikker klinisk bedring senest dag 7 etter oppstart av ­medikamentell rescue-terapi, er det indikasjon for akutt kolektomi

Kirurgisk behandling av akutt alvorlig kolitt

Primær akutt kolektomi er indisert hos pasienter med mistenkt perforasjon, toksisk megakolon, refraktær tarmblødning og der medikamentell rescue-behandling er kontraindisert (feks ved kreftsykdom, sepsis eller annen alvorlig infeksjon). Pasienter som ikke har respondert på medikamentell rescue-terapi bør ­kolektomeres senest dag 7. Forsinket kirurgi medfører økt risiko for post­operative komplikasjoner, som tarmnekrose, sepsis og sår­infeksjoner. Åpen eller laparoskopisk proktokolektomi er vanligste type operasjon ved akutt alvorlig kolitt, og kan gjøres i 1, 2 eller 3 trinn, avhengig av ulcerøs kolitt alvorlighetsgrad, sykehustype og kirurgens kompetanse. Ved de fleste sykehus foretrekkes 3 trinns kolektomi ved akutt alvorlig kolitt: Først subtotal kolektomi og ileostomi med rektum in-situ. Etter 6 måneder utføres bekken­reservoar-konstruksjon med midlertidig bøyleileostomi. Ved tredje og siste operasjon lukkes ileostomien. Pasientene bør få mulig­heten til å velge mellom bekkenreservoar eller permanent ­ileostomi, og i den forbindelse skal gastrokirurg informere om mulige ­komplikasjoner ved bekkenreservoar, som ufrivillig lekkasje av avføring, imperiøse og hyppige tømninger, seksuell dysfunsjon og infertilitet, og risiko for pouchitt (hos opp til 50 %).

Oppsummering

Pasienter med akutt alvorlig ulcerøs kolitt skal ­hospitaliseres. Innen 24 timer bør det gjøres begrenset sigmoidoskopi for vurdering av alvorlighetsgraden av kolitt og ta multiple ­biopsier til CMV ­diagnostikk. Straks etter innkomst startes ­intravenøs høydose steroidbehandling og trombosprofylakse med ­subkutant lav­molekylært heparin. Daglig tett ­monitorering, ­fortrinnsvis av ­multidisiplinært team. Dersom ingen bedring dag 3: ­Medikamentell rescue-terapi med infliksimab (evt ­cyklosporin A) eller akutt kolektomi. Hvis ikke signifikant klinisk ­bedring ­maksimum 7 dager etter start av medikamentell ­rescue-­terapi ­(tidligere hvis forverring etter ­oppstart) skal pasienten ­kolektomeres som øyeblikkelig hjelp. Når pasientene blir ­ivaretatt på denne måten er forventet mortalitet mindre enn 1 % og ­kolektomiraten trolig < 30 %.

Kilder:

1. Acute severe ulcerative colitis: State of the Art treatment. Javier Gisbert, Maria Navarro. BestPractice & Research Clinical Gastroenterology. Article in Press 2018. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2018.05.007

2. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management. Marcus Harbord

3. Harbord, Eliakim, Bettenworth et al. For the European Crohns and Colitis Orginisation (ECCO). Journal of Crohn’s and Colitis, Volume 11, Issue 7, 1 July 2017, Pages 769–784, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjx009

4. Review article: acute severe ulcerative colitis – evidence-based consensus statements. Chen, Andrews, Kariyawasam et al. Australian IBD Consensus Working Group. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44:127-144. https://doi:10.1111/apt.13670

5. Predicting outcome in acute severe ulcerative colitis: comparison of the Travis and Ho scores using UK IBD audit data. Lynch, Churchhouse, Protheroe et al. Aliment Pharmacol Ther 2016. https://doi.org/10.1111/apt.13614

6. Ulcerative colitis. Management in adults, children and young people. Issued: June 2013. NICE clinical guideline 166. https://guidance.nice.org.uk/cg166