Akutt reversering av dabigatrans (Pradaxa) antikoagulerende effekt med nytt antidot, idarusizumab (Praxbind. Estimering av behov samt illustrasjon i bruk ved cancerindusert GI blødning.

Ole-Christian Rutherford¹, Waleed Ghanima¹, Svein Roseth², Odd Erik Johansen²,Dan Atar^3
1Sykehuset Østfold HF, Kalnes, Norge. ²Boehringer Ingelheim Norge KS, Asker, Norge. ³Oslo Universitetssykehus (Kardiologisk avd B) og Universitetet i Oslo, Norge

Utfordringer knyttet til antikoagulasjonsbehandling og behovet for hurtig reversering ved akutte situasjoner

Det er en jevn demografisk økning av eldre i den norske befolkningen, og anslagsvis vil andelen eldre > 75 år øke rundt 100 % innen 2040.¹ Med relativt høy frekvens av (AF) blant eldre personer, eksempelvis 10% ved alder 75 år mot 2% i den generelle befolkningen,² blir antall pasienter med atrieflimmer også økende, og dermed behov for, og bruk av, antikoagulasjon økende, som illustrert i tabell 1.

Eldre har også flere komorbiditeter og har hyppigere behov for akuttvurderinger av generelle medisinske tilstander, og dermed en aldersrelatert økt risiko for hospitalisering (uavhengig av bruk av antikoagulantia). I en undersøkelse som så på volumet av akutte legevaktshenvendelser i 7 kommuner i Trøndelag i en periode over 3 år (2006 – 2009) forekom 55% av alle akutthenvendelsene blant pasienter > 70 år.³ Blant >1.2 millioner pasienter i USA henvist til traumesentre var det f.eks sett en økt dødelighet blant pasienter med, vs de uten, antikoagulasjon (Marevan) (Odds ratio 1.72 (95% CI 1.63, 1.81)).⁴

Andel pasienter på antikoagulasjon som kan ha behov for akutt normalisering av hemostase er estimert til a) ved behov for akutt kirurgi (f.eks pga fraktur eller ulykke) eller akutt invasiv prosedyre (f.eks behov for pacemaker) ca 2% årlig (for Norges del omfatter dette 2600 pasienter)^1-6, b) ved livstruende blødning (f.eks hjerneblødning eller GI-blødning) som kan relateres til bivirkningsprofilen ca 1.5% årlig^7-9. Totalt sett behandles ca 130 000 pasienter i Norge med antikoagulantia hvert år. Pågående antikoagulasjonsbehandling i forbindelse med akutte sykehusinnleggelser er assosiert med forsinkelser i kirurgi, økt risiko for blødning og komplikasjoner, forlenget sykehusopphold samt prematur død.

Nytt behandlingsprinsipp tilgjengelig som umiddelbart reverserer den blodfortynnende effekten av dabigatran

Et middel som nå er tilgjengelig som umiddelbart kan oppheve antikoagulasjonseffekten spesifikt for et av de tilgjengelige NOAKs (dabigatran), er idarusizumab (Praxbind). Idarusizumab er et monoklonalt antistoff-fragment som fasiliterer umiddelbar, fullstendig og vedvarende (minst 12 timer) normalisering av hemostase gjennom å binde fritt eller trombin-bundet dabigatran. Dette er et intravenøst injeksjonslegemiddel (Tabell 2) som ble anbefalt brukt på norske sykehus av Beslutterforum 14. mars 2016.¹⁰ Legemiddelet er i dag innkjøpt og tilgjengelig på de fleste norske sykehus og har allerede blitt benyttet ved ulike akutte situasjoner.

Illustrasjon i bruk av Praxbind ved pasient med cancerindusert GI blødning behandlet med Pradaxa

Kasuistikken beskriver en 80 år gammel kvinne med permanent atrieflimmer som ble inkludert i studien RE-VERSE AD (NCT02104947), som er registreringsstudien for Praxbind.¹² Hun hadde nylig startet antikoagulasjon med dabigatran. Hun ble i november 2014 hospitalisert ved Sykehuset Østfold grunnet profus nedre gastrointestinal (GI) traktusblødning. Ved innkomst var pasienten i hemoragisk sjokk, men ved full bevissthet. Vekt 66 kg, høyde 169 cm. Pasienten var hypotensiv (BT 74/44), takykard (AF, ventrikulær frekvens 110/min), redusert kapillærfylning, cyanose, hypoksi (SpO₂ 80%) samt anemi (hemoglobin 8,7 g/dL). aPTT 155 sek. Etter initial støttende behandling med krystalloider, ble idarusizumab intravenøst administrert kort tid etter innkomst (2,5 g x 2 iv) uten komplikasjoner. Etter 27 minutter stoppet blødningen og BT økte til 140/60 mmHg før blodtransfusjon. Senere utført endoskopi påviste en tumor i colon ascendens som ble vurdert som fokuset for GI blødningen.

Konklusjon

Det er begrensede muligheter for umiddelbart å oppheve antikoagulasjonseffekten til de nye orale antikoagulantia utover å vente i 1-4 døgn, avhengig av nyrefunksjon og omfanget på blødningen/prosedyren, på at effekten går ut.¹³ Denne kasuistikken illustrerer derfor at for ett av de tilgjengelige nye orale antikoagulantia (dabigatran), kan administrasjon av idarusizumab fasilitere normal hemostase til tross for pågående antikoagulasjon. Således, for pasienter som behandles med dabigatran som har behov for øyeblikkelig hjelp ved livstruende blødninger eller behov for akutt kirurgi, vil hurtig og spesifikk reversering av antikoagulasjon med idarusizumab være et effektivt hjelpemiddel.

Referanser

1. Søreide K, Desserud KF. Emergency surgery in the elderly: the balance between function, frailty, fatality and futility. Scand Journal of Trauma, Resucitation and Emergency Medicine 2015; 23:10.
2. Tveit A, Abdelnoor M, Enger S et al. Atrial fibrillation and antithrombotic therapy in a 75-year-old population. Cardiology 2008;109:258-62.
3. Jensvold M, Seim A. Prehospital observasjon som alternativ til innleggelse. Tidskr Nor Legeforen 2014; 134:1749-54.
4. Dossett LA, Riesel JN, Griffin MR et al. Prevalence and implications of preinjury warfarin use: an analysis of the National Trauma Databank. Arch Surg 2011; 146:565-70.
5. Steinberg BA, Peterson ED, Kim S et al. Use and Outcomes Associated With Bridging During Anticoagulation Interruptions in Patients With Atrial Fibrillation. Circulation 2015; 131:488-94.
6. Garcia D, Alexander JH, Wallentin, L et al. Management and clinical outcomes in patients treated with apixaban vs warfarin undergoing procedures. Blood 2014; 124:3692-8.
7. Sherwood A, Douketis JD, Patel MR et al. Outcomes of Temporary Interruption of Rivaroxaban Compared With Warfarin in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation 2014; 129:1850–1859.
8. Haeley JS, Eikelboom J, Douketis J et al. Periprocedural Bleeding and Thromboembolic Events With Dabigatran Compared With Warfarin. Circulation 2012; 126:343-8.
9. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.
10. https://nyemetoder.no/nyheter/innforer-legemiddel-mot-blodninger for å       reversere livstruende blødninger eller ved akutt behov for operasjon.
11. www.ema.europa.eu/docs/no_NO/document_library/EPAR_-_   Product_Information/human/003986/WC500197462.pdf
12. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM. 2015 Aug 6; 373(6):511-20.
13. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015 Oct 31;17(10):1467-507.