Tekst: Shuo-Wang Qiao og Knut E. A. Lundin
Shuo-Wang Qiao og Knut E. A. Lundin
15. august startet K.G. Jebsen-senter for cøliakiforskning opp på Universitetet i Oslo, Institutt for klinisk medisin og Oslouniversitetssykehus Rikshospitalet. Stiftelsen gir støtte på 18 millioner kroner fordelt på fire år.
Cøliaki er en god modellsykdom for å forstå av hvordan autoimmune sykdommer oppstår. Selv om cøliaki utløses av inntak av gluten, har sykdommen også en meget spesifikk autoimmun komponent med antistoffrespons mot TG2, et kroppseget enzym. Det at man både har relativt enkel tilgang til det syke vevet (duodenalbiopsi) og at man lett kan kontrollere eksponering for den sykdomsutløsende faktor, gluten, gir forskerne unik mulighet til å studere sykdomsprosessen i detalj.
Basert på resultater fra forskning de siste 25 årene vet vi i dag at en uhensiktsmessig immunrespons fra CD4+ T-lymfocytter mot gluten i tarmen hos cøliakipasientene, er den avgjørende faktor for vevsødeleggelse og sykdom. Selv om vi fortsatt ikke vet hva som utløser sykdommen, vet vi mye sykdomsmekanismen. Gluten brukes som samlebetegnelse på protein fra hvete, bygg og rug. Aminosyresekvensen til gluten inneholder mange proliner som gjør gluten vanskelig nedbrytbar for fordøyelsesenzymer. Store peptidfragmenter fra ukomplett proteolyse krysser tarmepitel som ofte har nedsatt barriereevne på grunn av betennelse. På vei til antigenpresenterende celler (dendrittiske celler) i lamina propria blir glutenpeptidene modifisert av TG2. Som nevnt er TG2 et enzym, det finnes i alle kroppens organer inkludert i basalmembran og i det ekstracellulære vevet i lamina propria i tarmen. Gluten er et godt substrat for TG2, og enzymaktivitet til TG2 øker ved inflammasjon. Den TG2-medierte glutenmodifikasjonen består i en endring fra glutamin til glutamat i bestemte posisjoner. Denne spesifikke modifikasjonen kalles deamidering og gjør at glutenpeptidene blir negativt ladet, og binder bedre til HLA-DQ2. Av mange forskjellige HLA klasse II-molekyler man har testet, viser HLA-DQ2 seg å være det beste HLA-molekylet til å binde og presentere glutenpeptider. Det er derfor man finner en sterk assosiasjon mellom HLA-DQ2 og cøliaki. Over 90 % av cøliakerne bærer og uttrykker HLA-DQ2, sammenlignet med rundt 25 % ellers i befolkningen.
Hos cøliakipasienter vil noen få CD4+ T-celler som patruljerer i lymfeknutene, gjenkjenne molekylkomplekset HLA-DQ2 og deamidert glutenpeptid på celleoverflater til dendrittiske celler. Sammen med andre proinflammatoriske signaler blir disse glutenspesifikke T-cellene aktivert, og de differensieres til T-hjelperceller som utskiller diverse inflammatoriske cytokiner slik som IFN-γ og TNF-α. Aktiverte glutenspesifikke CD4+ T-celler proliferer slik at gjennom klonal ekspansjon vil noen få celler ende opp til å bli mange titusen celler eller mer. En del av de aktiverte T-cellene blir etter hvert hukommelsesceller som lever i flere årtier selv når antigenet er fjernet. Med avansert tetramerfarging og flerkanals flowcytometri kan man detektere og kvantifisere disse glutenspesifikke CD4+ T-celler i både tarmbiopsier og i blod. Antallet er rundt 100 ganger større hos ubehandlede cøliakere enn hos friske HLA-DQ2+ kontroller. Selv hos velbehandlede cøliakere, hvor tarmen er komplett tilhelet og antistoffresponsen er borte i blod, finner man fortsatt et vedvarende høyere antall av glutenspesifikke T-celler. Dette funnet gir mulighet for en ny type diagnostisk test for cøliaki som er spesielt egnet for pasienter som allerede er på glutenfritt kost. Å utvikle denne testen, samt andre nye diagnostiske verktøy er et av hovedmålene for K. G. Jebsen-senter for cøliakiforskning. I tillegg vil man studere de glutenspesifikke T-cellene i stor detalj ved hjelp moderne sekvensering og transkriptomanalyse. Med dette håper man å kunne identifisere nye angrepsmål for behandling.
Dekan ved Det medisinske fakultet, Frode Vartdal, senterleder Ludvig M. Sollid og daglig leder i Jebsenstiftelsen, Sveinung Hole. (Foto: Hilde Nebb).
Senteret tar sikte på å ha stor aktivitet innen klinisk cøliakiforskning. Vår gruppe var aktiv deltager og hadde flere pasienter i en nylig avsluttet fase II-studie på glutennedbrytende enzymer. Selv om denne studien falt negativt ut totalt sett, viste den at ”clinical trials” innen cøliaki er gjennomførbart i Oslo. Det er flere aktuelle studier som nå vurderes, både innen immunterapi for cøliaki (”vaksine”) og innen behandling av såkalt refraktær cøliaki. Vi har allerede flere egne kliniske forsøk gående der vi provoserer pasienter med cøliaki og med ikke-cøliakisk glutensensitivitet. Sentralt i dette arbeidet er den løpende aktiviteten på Gastrolab, og her stiller Seksjon for gastromedisin og Avdeling for transplantasjonsmedisin opp med endoskopører, skopimuligheter og pasientbehandling. Forskningen ville vært umulig uten et godt samarbeid mellom OUS og UiO. Vi har ansatt egen studiesykepleier og to bioingeniører som tar seg av biobankvirksomheten. Samarbeidet med OUS Ullevål er utmerket, og vi får videresendt nye, ordinære pasienter med cøliaki ukentlig både fra Ullevål og fra Bærum SH – alle pasienter inviteres til å delta i forskningen. Vi gir løpende tilbud om utredning og hjelp til tvilstilfeller, diagnostiske problemstillinger og til pasienter med mistanke om maligne komplikasjoner til cøliaki. Samarbeidet med Cøliakiforeningen er en viktig basis for virksomheten.
Administrerende direktør ved OUS, Bjørn Erikstein. (Foto: Kristin Ellefsen, UiO).
K. G. Jebsen-senter for cøliakiforskning driver translasjonsforskning for å utnytte grunnleggende forståelse av sykdomsmekanismen for å bedre diagnostikk og behandling for cøliaki. Nye diagnostiske verktøy skal utvikles ut fra teknologi og reagenser som tidligere er laget av forskere i senteret. Forskere ved senteret vil også forsøke å identifisere nye angrepsmål for behandling og delta i uttesting av nye sykdomsbehandlinger. Senteret har som mål å være et kompetansesenter i den internasjonale forskningsfronten hvor klinikk og grunnforskning kan jobbe sammen for å gi optimal behandling av cøliakipasienter, samt være et unikt opplæringssted for både klinikere og grunnforskere.
