BIO-STOP – anti-TNF-seponeringsstudie ved ulcerøs kolitt

Frode-Lerang

Lerang og Ingrid Prytz Berset

Tekst: Lerang, overlege, Gastromedisin, Sykehuset Østfold Kalnes. Ingrid Prytz Berset, overlege, Medisin, Sjukehuset i Ålesund

Ved ulcerøs kolitt (UC) vil 40-60 % av pasientene ha oppnådd full remisjon inkludert mukosal tilheling ett år etter start av anti-TNF-terapi. En stor klinisk utfordring er å bestemme hvilke pasienter som etter oppnådd stabil remisjon, kan seponere anti-TNF og hvilke som bør fortsette. Slik behandling er kostbar og ikke uten bivirkninger. Erfaringer fra Ålesund, Fredrikstad og Tromsø har vist at 1 av 3 UC-pasienter med suksess kunne seponere TNF-hemmer etter oppnådd remisjon. Ved lang tids observasjon vil opptil 1 av 3 få residiv, men de kan da re-starte opprinnelig anti-TNF-terapi med god effekt. Det foreligger få og små observasjonsstudier, men ingen randomiserte, kontrollerte seponeringsstudier ved UC.

Formål

Aktivt å gjennomføre seponering av TNF-hemmer hos UC-pasienter etter minimum 1 års sammenhengende behandling og som et minimum skal pasientene ha vært i stabil remisjon de siste 6 månedene. Pasientene må være under første gangs TNF-hemmer-behandling. Det planlegges en prospektiv, randomisert studie. Pasientene randomiseres til intervensjonsgruppe med seponering og evt. re-start anti-TNF ved residiv eller kontrollgruppe med vedvarende anti-TNF-terapi i 2 år. Statistiske styrkeberegninger viser at vi må inkludere totalt 200 pasienter for å kunne vise at gruppene er likeverdige («non-inferiority»-design).

Etter 2 år bytter også pasientene i kontrollgruppen til seponering og følges ytterligere i 2 år. En toårig randomiseringsperiode er nødvendig for å kunne evaluere en samlet intervensjon med seponering og evt. re-start av anti-TNF.

Studien meldes til SLV og REK, og det kreves informert samtykke fra pasient.

Pasienter aktuelle for inklusjon

Pasienter i symptomatisk remisjon og to påfølgende kalprotektinprøver < 200 mg/kg, koloskoperes («indeks-skopi») for å verifisere endoskopisk remisjon dvs. endoskopisk Mayo-skår (MES) 0-1. Det tas biopsier for vanlig histologi og for TNF-alfa i mucosa, mikrobiota og andre biomarkører («eksperimentelle biopsier» – RNAlater). Det kreves ikke «histologisk» eller «immunologisk» remisjon før randomisering.

Pasientene fortsetter uendret med sin aktuelle ko-medikasjon etter randomisering.

Follow-up etter randomisering:

Hver 3. måned etter randomisering tas kalprotektin og symptomer registreres. Ved stigende kalprotektin-verdier (>200 mg/kg) og/eller mistenkte symptomer utføres rektosigmoidoskopi. Residiv og indikasjon for re-start TNF-hemmer foreligger ved MES >2.

Hos pasienter i varig remisjon utføres kontroll-rektosigmoidoskopi etter 2 år (avsluttet randomiseringsperiode) og etter 4 år (avsluttet «switch»-periode). Ved skopi tas biopsier for vanlig histologi og for «eksperimentelle» biomarkører.

Re-start TNF-hemmer og videre monitorering ved påvist residiv

Ved påvist residiv etter seponering re-startes samme TNF-hemmer (biotilsvarende anti-TNF godtas) etter vanlige retningslinjer for induksjons- og vedlikeholdsterapi.   

Serumbunnkonsentrasjon/anti-TNF-antistoffer tas regelmessig etter re-start anti-TNF (tilsvarende målinger tas av pasientene på vedvarende anti-TNF i kontrollgruppen).

Etter re-start anti-TNF kartlegges sykdomsaktivitet basert på symptomer og kalprotektin hver 3. måned. I denne gruppen utføres årlig rektosigmoidoskopi med biopsier som angitt over.

Studiens mål

Primært mål: Å vurdere om seponering av anti-TNF-terapi hos pasienter med ulcerøs kolitt i varig klinisk remisjon, med mulighet for re-start i tilfelle residiv, er “non-inferior” til vedvarende anti-TNF-terapi.

Sekundært mål: Å vurdere effekt og sikkerhet ved å re-starte anti-TNF-terapi.

Eksplorative mål:

  • Å identifisere prediktive faktorer for vellykket seponering av anti-TNF.
  • Å identifisere prediktive faktorer for vellykket anti-TNF re-start.   

Ressursbruk, pasientrapporterte parametere:

Å vurdere UC-relaterte hendelser (kirurgi, hospitalisering), cost-benefit / helseøkonomi og livskvalitet ved bruk av validerte måleinstrumenter.

Studiens endepunkter

Primært endepunkt: Andel pasienter i varig klinisk remisjon etter hhv. 2 og 4 år, definert som mukosal tilheling (MES 0-1).

Sekundære endpunkter:

  • Tid fra randomisering til residiv.
  • Andel anti-TNF re-startere som oppnår varig klinisk remisjon.

Eksplorative endepunkter:

Anti-TNF-serumbunnkonsentrasjon og -antistoffer relatert til terapeutisk respons hos pasienter randomisert til videre anti-TNF-terapi og hos re-startere.

Andel pasienter i vedvarende klinisk remisjon i forhold til følgende baselinekarakteristika:

  • MES = 0 versus MES = 1 ved “indeks-skopi”.
  • Kalprotektin-verdi (100-200, 50-100, <50 mg/kg) ved inklusjon.
  • Histologisk og immunologisk “gradering” av biopsier ved “indeks-skopi”.
  • Mikrobiota – “mikrobe-dysbiose-indeks”.

Eksklusjonskriterier:

  • Seponering 5-ASA / IMM ila. siste 3 mnd.
  • Bruk av steroider pga. eksaserbasjon ila. siste 3 mnd. (krav om “steroid-fri” remisjon).
  • Anti-TNF-monoterapi pga. tidligere intoleranse 5-ASA og IMM.
  • Endring anti-TNF-terapi ila. siste 3 mnd.
  • Bruk av andrelinjes anti-TNF-terapi.
  • Tidligere anti-TNF “drug holiday” (unntak: seponering ifbm. svangerskap).    
  • Anti-TNF-antistoffer i moderate-høye titere ved screening før randomisering.
  • Psykiatrisk lidelse, alkohol-/medikamentmisbruk, språkbarriere med forventet dårlig compliance.

Andre prediktive- / prognostiske variabler for suksess vs. residiv etter seponering av TNF-hemmer

UC fenotype E1-E3, sykdomsvarighet UC, tid før komplett respons anti-TNF ble oppnådd (<6 mnd., 6-12 mnd., >1 år), varighet av anti-TNF-behandling før seponering, dosering av anti-TNF (ev. dose-eskalering?), ko-medikasjon (IMM, 5-ASA), bunnkonsentrasjon før seponering.

Registrere pasienter som ikke kan eller vil delta i studien

Alle pasienter som vi ut fra klinisk vurdering tenkte kunne seponere, men der indeks-koloskopi viser at de ikke oppfyller protokollens kriterier for randomisering (dvs. MES 0-1) eller pasienter som ikke ønsker å «risikere» en mislykket seponering selv om inklusjonskriteriene er oppfylt, og vi mener det er trygt og anbefaler seponering!

Oppsummering

Dette kan bli en unik norsk kohort av ulcerøs kolitt-pasienter som karakteriseres meget godt. Det planlegges en relativ enkel og oversiktlig protokoll som ligger tett opp til vår kliniske hverdag. Temaet er høyaktuelt og et randomisert, kontrollert studiedesign er nødvendig for å få svar på sentrale problemstillinger.

Kanskje «overbehandler» vi en del pasienter i stabil remisjon med anti-TNF og har vært for «defensive» i vår holdning til å prøveseponere.

Studien vil kunne danne grunnlag for å utforme en trygg seponeringsstrategi.

Det er dannet en styringsgruppe med sentrale norske gastroenterologer, og så langt har 20 sykehus meldt sin interesse for deltakelse! Det arbeides med finansierin. Studien meldes SLV og REK, og planlagt oppstart forventes rundt årsskiftet 2016-17.

NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.webpress.no
Følg oss på: Twitter og Facebook