Sedegheh Gharagozlian.
Tekst: Sedegheh Gharagozlian og Anne-Marie Aas. Seksjon for klinisk ernæring, Medisinsk klinikk, Oslo universitetssykehus.
Mikrobiota er en samlebetegnelse for mikroorganismene som finnes i og på kroppen vår. Mens de tidligere hovedsakelig ble betraktet som patogener, har de siste 10 års forskning vist at vår mikrobiota har mange livsviktige funksjoner og at vi som «vertskap» for disse mikroorganismene, lever i et slags gjensidig avhengighetsforhold med vår mikrobiota. Bakterier finnes overalt på kroppens overflater og hulrom inklusive tarmen, og de er en viktig del av vårt forsvar mot uønskede organismer.
Anne–Marie Aas.
Kroppen er vert for 10 ganger flere bakterieceller enn humane celler, og hoveddelen av disse lever i tykktarmen. I litteraturen omtales denne delen av mikrobiotaen som «gut microbiota», som kan oversettes til «tarmflora». Den normale tarmfloraen inneholder over 1000 bakteriearter, men hos mennesker dominerer fire hovedtyper eller bakterielle fyla: Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes og Proteobacteria.
Mikrobiotaforskning er et felt i rivende utvikling, og stadig flere sykdommer og sykdomsprosesser settes i sammenheng med tarmfloraens sammensetning og funksjon. Dette ble blant annet belyst i er eget nummer av Gastroenterologen i 2012 (1) som var viet temaet tarmflora. Det er kanskje ikke så overraskende at tarmfloraen har betydning for tarmhelse, men det viser seg at tarmfloraen har langt flere omfattende effekter på kropp og metabolisme (2). I denne artikkelen vil vi ta for oss tarmfloraens mulige betydning for utvikling av fedme, og se på potensielle måter å forebygge og behandle fedme ved hjelp av ny kunnskap fra mikrobiotaforskningen.
Studier på både mus og mennesker har vist at tynne og fete har ulik sammensetning av tarmbakterier (3, 4). Ley og medarbeidere har vist at fete mus som mangler det appetittregulerende hormonet leptin, har mindre bacteroidetes og en tilsvarende større andel firmicutes sammenlignet med sine tynne motparter (3). Når forskerne sammenlignet tarmflora fra overvektige mennesker med tarmfloraen fra en slank kontrollgruppe, fant de lignende resultater (5). I tillegg er det vist at vektreduksjon hos mennesker reduserer andelen firmicutes og øker bacteriodetesmengden tilsvarende, og bakteriesammensetningen blir mer lik det vi ser hos slanke mennesker (5). Andre studier på mus har også bekreftet disse resultatene (6-8), mens humanstudier ikke alltid har vist samme mønster (9, 10).
Selv om mennesker kan bli klassifisert som slanke eller fete utfra bakteriesammensetning i feces i flere enkeltstudier, er det ikke overensstemmelse mellom funn fra ulike studier når enkeltstudiene slås sammen i en metaanalyse (11). Grunnen til dette kan være variasjon i kostholdets sammensetning rundt om i verden, genetiske karakteristika i befolkningen som er undersøkt, samt at det er brukt ulike metoder til å bestemme bakteriefloraens sammensetning. Endringer i forholdet mellom de ulike bakteriefyla er også sett hos fedmeopererte pasienter, men den mest slående effekten er nok heller en økning i mangfoldet i retning av det som er typisk for frisk og slanke mennesker (12).
Figuren er gjengitt med tillatelse fra European Journal of Endocrinology.
Mye av kunnskapen vi har om tarmflora, har vi fått fra studier på bakteriefrie mus: Dette er mus som holdes i et sterilt miljø fra fødselen av og som på denne måten representerer en metabolisme som er fri fra bakterienes påvirkning. I en undersøkelse fra 2004 observerte Bäckhed og medarbeidere at bakteriefrie mus var slankere enn mus med normal tarmflora, til tross for at de bakteriefrie musene hadde et høyere matinntak. For å vise at forskjellen i kroppsfett skyldtes tarmbakteriene, ble tarmflora fra vanlige mus ”transplantert” til bakteriefrie mus. Etter 14 dager hadde de transplanterte musene økt mengden kroppsfett med 60 %, til tross for at energiinntaket var redusert (13). Disse resultatene peker i retning av at tarmflora hos overvektige kan utnytte ekstra energi fra kosten (4, 9).
I en mye omtalt dobbeltblind randomisert kontrollert studie fra 2012 gjorde man noe tilsvarende med mennesker: I denne studien fikk 18 overvektige mennesker med metabolsk syndrom tarmbakterier fra slanke og friske donorer eller de fikk transplantert egen tarmflora. Etter seks uker hadde de overvektige som hadde fått mikrobiota fra slanke donorer, forbedret sin insulinfølsomhet, og den var nesten på nivå med donorenes insulinfølsomhet (14). Dette til tross for at de ikke hadde signifikant vektreduksjon. Resultatene fra denne og andre studier tyder på at økt insulinsensitivitet er assosiert med økt mangfold i tarmfloraen (15), men det er ukjent om det er diversitet eller endringer i bestemte type bakteriearter som har denne virkningen.
Det finnes mange mekanismer som mikrobiota kan tenkes å påvirke metabolismen gjennom. Vi vil her ta for oss noen av de foreslåtte mekanismene (16):
Fiber er en samlebetegnelse for karbohydrater vi mennesker ikke er i stand til å fordøye. Fiber deles inn i løselig og uløselig fiber. Løselig fiber er løselig i vann, og mesteparten brytes ned av bakteriene i tarmen, mens kun 5-20 % av uløselig fiber blir brutt ned (17). Bakteriell nedbrytningen av fiber resulterer i et ikke ubetydelig tilskudd av energi som vi ellers ikke ville ha kunnet nyttiggjøre oss; Beregninger har vist at dette kan utgjøre rundt 10 % av vårt daglige energibehov (18). Det viktigste nedbrytningsproduktet fra fiber er kortkjedede fettsyrer (SCFA), hovedsakelig butyrat, propionat og acetat (19). Acetat og propionat produseres i størst grad (20). Begge disse fettsyrene overføres til blodet fra tarmen og stimulerer blant annet til lipogenesen og glukoneogenesen i lever (16).
Butyrat gir energi til epitelcellene i colon og dekker godt over halvparten av colonepitelets energibehov. Butyrat er derfor gunstig for vekst og opprettholdelsen av tykktarmens homeostase og har blant annet en svært potent antiinflammatorisk effekt (21).
Butyrat er også et viktig signalmolekyl som binder seg til spesielle reseptorer (GPR), og får ulik effekt avhengig av hvilke celler som påvirkes: I immunceller resulterer dette i redusert inflammasjon, mens det i enteroendokrine celler resulterer i økte nivåer av glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) og peptid YY (PYY) som begge er viktige hormoner i regulering av appetitt og blodsukkernivå. I dyrestudier har man funnet at mangel på en av disse reseptorene (GPR-41) er assosiert med en reduksjon i PYY, noe som resulterer i kortere intestinal transittid og en redusert utvinning av energi fra kosten (22, 23).
Lipopolysakkarider (LPS) er en del av membranen til gramnegative bakterier og ved nedbrytning av bakteriene, kan LPS passere over i sirkulasjonen, særlig hvis tarmslimhinnen er svekket og har økt permeabilitet. LPS binder seg til spesifikke reseptorer i bl.a. lever og forårsaker systemisk inflammasjon i hele kroppen. Dette omtales som endotoksemi. Endotoksemi kan videre resultere i utvikling av insulinresistens og andre metabolske forstyrrelser (24-27). Butyrat bidrar til å opprettholde intestinal integritet, noe som kan forebygge eventuelle lekkasjer av endotoksiner som LPS over i sirkulasjonen (14, 21).
GLP-2 er et tarmpeptid som er involvert i kontrollen av epitelcelle-proliferasjon og tarmbarriereintegritet (28). I likhet med GLP-1 produseres GLP-2 i enteroendokrine L-celler som følge av SCFAs aktivering av GPR-reseptorer. I en studie av overvektige diabetiske mus så man at økt GLP-2-produksjon var assosiert med forbedret fordeling av tight junctions og redusert magepermeabilitet (28).
Sannsynligvis er endotoksemi assosiert med endringer i tarmflora, fordi antibiotikabehandling reduserte cøkale og systemiske LPS-nivåer parallelt med bedring i glukosetoleranse og reduksjon i fettmasse (29). En sentral rolle av LPS i patogenesen av metabolske syndrom bekreftes dessuten av at mus som mangler reseptoren for LPS (TLR4), er resistente mot kostholdsindusert inflammasjon, fedme og insulinresistens (24, 30).
Tarmbakterier kan dekonjugere primære gallesyrer og dermed hindre resirkulering av disse. De dekonjugerte gallesyrene kan videre metaboliseres av tarmbakteriene til sekundære gallesyrer. Sekundære gallesyrer binder seg til en GPR-reseptor (TGR5) hvilket i enteroendokrine L-celler stimulerer GLP-1-produksjon (som hemmer appetitten og øker insulinsekresjon), og i muskelceller øker energiforbruket. Begge deler kan bidra til vektreduksjon og en bedret insulinfølsomhet (16).
Selv om tarmfloraen sannsynligvis har betydning for utvikling av fedme og fedmerelaterte tilstander som lavgradig inflammasjon og insulinresistens, gjenstår det fortsatt mye før vi kan bruke denne kunnskapen til å utvikle effektive terapier for å forebygge eller behandle fedme og følgetilstandene. Aktuelle terapeutiske muligheter kan være kostholdsendringer som fremmer en sunn tarmflora, bruk av prebiotiske fiber eller probiotiske bakteriekulturer som tilsetning i mat/drikker, antibiotisk behandling, men også fecestransplantasjon. Det er vel neppe tenkelig at fecestransplantasjon kan bli noen vanlig behandling for en såpass vanlig tilstand som fedme, men det som kanskje ikke er like utenkelig er bruk av kapsler e.l. med standardisert og godt testet mikrobiota. Slike «tilskudd» er allerede tatt i bruk i forskning og er patentert av Tore Midtvedt og medarbeidere (ACHIM Biotherapeutics AB).
For de fleste vil det nok likevel være mest naturlig å begynne med kostholdet; vi vet at det først og fremst er plantebasert mat som bidrar med fiber som kan degraderes til SCFA av tarmbakterier, mens en kost med høyt fettinnhold har vist seg å ha en negativ effekt på tarmfloraen og bidra til inflammasjon (25, 31). I en ny studie fant man at mus som ble fôret med kost uten løselig fiber, fikk betennelse i tarmen og dårlig tarmhelse, som igjen førte til vektøkning. Tarmhelsen ble gjenopprettet etter at løselige fiber ble tatt inn i kosten igjen (32). Hos mennesker som spiser lavkarbokost (som kan inneholde lite fiber og tilsvarende mer fett og proteiner), er det dessuten vist en lavere bakteriell kolonisering i tykktarm (33). Karnitin fra rødt kjøtt kan omdannes til metabolitter, TMAO, av tarmfloraen, og høye nivå av TMAO i blodet er assosiert med økt risiko for kardiovaskulære hendelser (34).
Prebiotika er i følge den nyeste foreslåtte definisjonen (35), «stoffer som er ufordøyelige og som ved å metaboliseres av tarmfloraen, påvirker tarmfloraens sammensetning og/eller aktivitet og slik bidrar til gunstige fysiologiske effekter hos vertsorganismen». De mest kjente prebiotika som f.eks. inulin og fruktooligosakkarider (FOS) er alle karbohydrater fra plantebaserte matvarer, men ifølge den nye definisjonen kan også mat uten karbohydrater, og dessuten medikamenter (f.eks. metformin), ha prebiotisk effekt.
Cani og Delzennes forskningsgruppe i Belgia har gjort mange studier med prebiotiske tilskudd både til mus og mennesker. De har vist at prebiotisk behandling ikke bare påvirker tarmfloraen i betydelig grad, men også virker via signalsubstanser som har stor betydning for apetittregulering, energiomsetning og inflammasjon, slik som GLP-1 og GLP-2 (24), PYY1 og ghrelin (36-38). Prebiotikas effekt på appetitt ble også bekreftet i en pilotstudie på mennesker som etter inntak av prebiotika, rapporterte økt metthetsfølelsen og redusert matinntak i de påfølgende måltidene (38). Det er også gjort mange studier der man har undersøkt tilskudd av probitotika i forsøk på å påvirke kroppsvekt og metabolisme. Probiotika er i følge FAO/WHO (2002)(39) «levende mikroorganismer som når de administreres i en adekvat dose, yter en helsefremmende virkning på verten». Probiotiske bakterier må være resistente mot syre (magesyre) og galle, være i stand til å vokse under anaerobe forhold og ikke være giftige. Disse kriteriene begrenser antallet av bakteriearter og -slekter til Lactobacillus, Streptococcus og Bifidobacterium- artene. Alle tre typene er en del av melkesyrebakteriene og er naturlig til stede i tarmen, men også i mange fermenterte (hovedsakelig syrnede) meieriprodukter.
En nylig publisert systematisk kunnskapsoppsummering og metaanalyse viste imidlertid ingen effekt verken på BMI eller kroppsvekt ved probiotisk tilskudd (40). Dette kan selvfølgelig skyldes at man ikke har gitt riktig type probiotiske bakterier, at dosen er for liten eller oppfølgingstiden for kort, men det mest sannsynlige er kanskje at disse enkelte bakteriestammene ikke bidrar til mangfold i tarmfloraen, men snarere det motsatte i og med at de «utkonkurrerer» andre bakteriestammer.
Mangfold, både i mengde og type bakterier, er det som først og fremst kjennetegner tarmfloraen hos slanke og friske mennesker i kontrast til overvektige og personer med fedmerelaterte tilstander som insulinresistens, dyslipidemi og lavgradig inflammasjon (14, 22, 41). Likevel er det ikke avklart hvorvidt det er fedme og sykdom som bidrar til en usunn tarmflora eller motsatt. Sannsynligvis er det en gjensidig påvirkning mellom mikrobiota og menneske.
