I forbindelse med torsdagssymposiet 7. februar 2013 på årets Vintermøte har redaksjonene samlet noen inntrykk fra «State-of-the-art»-forelesningen av dr. Lamont. Vi mener den gir en god oversikt over området.
Clostridium difficile er en sporeformende, obligat anaerob, grampositiv bakterie. Den produserer toksiner som er harmløse for spebarn, men kan forårsake diaré hos voksne. Den ble oppdaget i avføring hos friske nyfødte av Hall og O’Toole i 1935. En prospektiv studie av 200 pasienter behandlet med klindamycin i 1974 viste diaré hos 21 % og pseudomembranøs kolitt hos 10 % av pasientene (1). Tre år senere ble toksinet fra Clostridium species identifisert som årsak til klindamycinindusert ileocøkal inflammasjon hos hamster (2). I 1978 ble C. diff. endelig fastslått som årsak til pseudomembranøs kolitt hos menneske[3]. Siden har prevalensen og infeksjonsgraden vært stigende i hele verden. Det har også dukket opp nye høyvirulente stammer (BI/NAP1/027) som er kjennetegnet av høy toksinproduksjon og mer alvorlig sykdomsforløp, binære toksiner, multiresistens mot antibiotika, økt fekal utskillelse av sporer, og assosiasjon til epidemier (ved et utbrudd i USA knyttet til bruk av fluorokinoloner) (4).
Pseudomembranøs kolitt forutgås stort sett av antibiotikabehandling, men også av immunosuppresiv behandling, som reduserer diversiteten i den beskyttende tarmfloraen[5]. C. diff. aktiveres fra den metabolsk inaktive formen (sporer) til bakterier som skiller ut toksin (toksin A, B og binært toksin). Toksinet forårsaker væskesekresjon og inflammasjon i tarmen (5). Det er verdt å merke seg at toksinproduksjonen in vivo kun skjer i tarmen.
Infeksjonen induserer IgG- og IgA-respons. Antistoffene er rettet mot toksinene. Serum-IgG dannes allerede i den asymptomatiske bærerperioden hos spebarn[6]. Høyt IgG-antistofftiter beskytter mot C. diff.-indusert diaré. Residiverende kolonisering med C. diff. fornyer antistoffdannelsen hos disse personene.
Asymptomatisk bærertilstand er vanlig hos spebarn (50–70 %), men forekommer også hos voksne (14 % av hopitaliserte og <1 % friske voksne personer). En antar at barn mangler toksinreseptorer, slik at inflammasjonsresponsen uteblir. Asymptomatiske voksne bærere av bakterien er derimot beskyttet av IgG-antistoff mot toksin A (7). Antistoffene beskytter ikke mot kolonisering av bakterien. Pasienter som allerede er kolonisert med C. diff. ved innleggelse i sykehuset, synes å være en viktig kilde for spredning av bakterien (8).
Oppsiktsvekkende er resultatene av en studie fra 2010 i Cleveland, Ohio, USA hvor en dyrket C. diff. fra feces, hud og nærmiljø under og etter avsluttet C. diff.-
behandling (9). Antall pasienter med kontaminert hud og nærmiljø var fortsatt høy ved normalisering av avføringskonsistensen (hhv. 60 % og 37 %), noe lavere ved behandlingsslutt (hhv. 32 % og 14 %) og økte på igjen én til fire uker etter avsluttet behandling (hhv. 58 % og 50 %). Asymptomatisk bærertilstand er med andre ord en vanlig tilstand etter at infeksjonssymptomene har gått i regress. Dette utfordrer praksisen i norske sykehus der man opphever kontaktsmitteregimet ved resolusjon av diaréen.
Gastrointestinal syresuppresjon (H2-blokker og PPI) øker risikoen for nosokomial C. diff.-infeksjon (10).
Diagnostikken av C. diff. kan være utfordrende og omtales i egen artikkel i denne utgaven av NGF-nytt.
I de fleste avdelingene landet rundt praktiseres alkoholbasert hånddesinfeksjon fremfor håndvask med såpe. Det viser seg derimot at håndvask er signifikant mer effektivt enn alkoholbasert desinfeksjon for å fjerne sporene (11). Sporene er faktisk resistente mot alkohol. Videre virker bruk av vinylhansker beskyttende, og noen mener at restriktiv bruk av fluorokinoloner kan forebygge utvikling av nye, høyvirulente stammer. Folkehelsa anbefaler i Smittehåndboka «håndvask, god hygiene og bruk av hansker». Pasienter med aktiv sykdom skal kontaktsmitteisoleres. Om aktiv oppsporing og isolering av asymptomatiske bærere bør praktiseres ved innleggelse i sykehus, er uavklart.
Den mest effektive behandling av C. diff.-infeksjon er å sikre regenerasjon av tarmfloraen. Imidlertid kan dette ta opptil 12 uker. Metronidazol (500 mgx3 i 10–14 dager) er like effektiv som vankomycin ved mild til moderat infeksjon, men foretrekkes ofte som førstelinjebehandling pga. lavere pris, og for å motvirke utvikling av vankomycinresistente enterokokker[5]. Ved alvorlig infeksjon (>60 år, >38.3°C, Hvite > 15000/µl, konfluerende pseudomembraner, dehydrering/forhøyet kreatinin) er vankomycin imidlertid mer effektiv og bør gis som førstevalg 125 mg x 4 p.o. i 10–14 dager) (12). Ved infeksjon med komplikasjoner (sepsis, ileus, megakolon) anbefales intravenøs metronidazol (1500 mg/døgn) supplert med høydose vankomycin (250–500 mg x 4) per os eller via nasogastrisk sonde og/eller vancomycin-klyster (500 mg i 100 ml NaCl)(13).
Differensialdiagnoser må alltid overveies tidlig i sykdomsforløpet og revurderes dersom den initiale behandlingen ikke gir tilfredsstillende effekt, særlig ved bruk av vankomycin (alltid respons ved C.diff.!).
Fidaksomicin (Dificlir®) er et lokalt virkende, smalspektret, makrosyklisk antibiotikum (RNA-polymerasehemmer) for behandling av C. diff. Absorberes i liten grad og hemmer sporedannelsen in vitro. Fidaksomicin (200 mg x 2 p.o.) er utprøvd ved mild til moderat C. diff.-infeksjon og viser lignende responsrate som vankomycin (125 mg x 4 p.o.), men signifikant færre residiv etter avsluttet behandling (14). Færre residiv ved fidaksomicin kan være et resultat av at Bacteroides fragilis ikke elimineres av behandlingen. Post-hoc-analyser viser også en signifikant bedre responsrate på fidaksomicin hos pasienter som behandles med flere antibiotika samtidig (annen infeksjonsårsak i tillegg til C. diff.-kolitt). Ulempen med fidaksomicin er en høy pris (2xvankomycin!).
Residiv av C. diff.-infeksjon forekommer hos ca. 25 % av pasientene (15). Residiv er et resultat av reinfeksjon med sporer fra et kontaminert nærmiljø før tarmfloraen har rekonstituert seg. Multiple residiv er vanlig. Andregangsinfeksjoner noen år etter den første episoden derimot er veldig uvanlig (jf. antistoffdannelse mot toksin).
De fleste studier vedrørende behandling av residiv er små, og det er ingen randomiserte studier for medikamentell behandling av multiple residiver. Strategier ved residiverende C. diff.-kolitt inkluderer vankomycin eller fidaksomicin, «pulse tapered 6 weeks course of vancomycin», tillegg av probiotika, og fecesinstillasjon (av lat. instillare, ’dryppe inn’). Sistnevnte er en kjent og effektiv metode, men omstridt. Pro og kontra omtales særskilt i denne utgaven NGF-nytt. Seks ukers nedtrapping av vanlomycin starter med 125 mgx4 de første 2 ukene, 125 mg x 2 uke 3, 125 mg x 1 uke 4, 125 mg annen hver dag i uke 5, og hver 3. dag i uke 6. Hypotesen bak denne kuren er at sporeformen av C. diff. aktiveres i behandlingspausene, og C. diff. holdes dermed i sjakk mens tarmfloraen normaliserer seg (13).
Probiotika som supplement til medikamentell C. diff.-behandling kan ha en gunstig effekt på residivraten (16, 17). Monoklonale serum-toksinantistoffer har blitt testet i randomiserte studier og har vist gunstig effekt på residivraten (18) og kan vurderes som et supplement ved fulminant C. diff.-kolitt (19). Parenterale vaksiner med toxoid A og B er under utprøving, og fase 1-studier har gitt lovende resultater.
Flere studier viser at prevalensen av C. diff. ved IBD er økende, særlig ved tykktarmsaffeksjon (20). I perioden mellom 1998 til 2004 økte antall innleggelser for ulcerøs kolitt og C. diff.fra 24/1000 til 39/1000 og Crohns sykdom og C. diff. fra 8/1000 til 12/1000 i USA[21]. Det er uavklart om den økte risikoen skyldes defekt slimhinnebarriere, forandringer i tarmfloraen eller andre mekanismer.
C. diff. ved IBD medfører hyppig alvorlig sykdomsforløp, dvs. langvarige IBD-symptomer og en høyere kolektomirate, samt høyere frekvens av C. diff.-residiv. Alder, antacida, og antibiotika er risikofaktorer for C. diff.-recidiv ved IBD. Valg av antibiotika er som ved C. diff.-kolitt hos pasienter uten IBD.
Clostridium difficile viser en stigende prevalens og utgjør en økende utfordring for helsevesenet. Tiltak mot spredning av smitte i sykehus og institusjoner bør sansynligvis revurderes. Det finnes ulike strategier for medikamentell behandling. Residiv forekommer hyppig. I fremtiden vil vaksinasjon kunne være et svært effektivt tiltak for å bekjempe bakterien.
