Fokus på metabolsk syndrom-assosiert fettlever hos pasienter med alvorlig fedme og type 2-diabetes

I mai 2024 ble PhD arbeidet “Non-alcoholic fatty liver disease in patients with severe obesity and type 2 diabetes mellitus -Effect of bariatric surgery and associations with insulin sensitivity and cardiovascular risk factors” forsvart ved Universitetet i Oslo. Hoveddelen av arbeidet gikk ut fra den randomiserte kontrollerte Oseberg studien ved Sykehuset i Vestfold som hadde til hensikt å evaluere hvilken fedmekirurgisk behandling som er best egnet for pasienter med sykelig overvekt og type 2- diabetes (T2DM). Operasjonsmetodene som ble brukt var Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB) og sleeve-gastrektomi (SG).

Bakgrunn:

I Norge har 1 av 4 voksne fedme med en BMI ≥30 kg/m², mens én av 50 har alvorlig fedme (BMI ≥40 kg/m2 eller BMI ≥35 kg/m² pluss minst én følgesykdom)(1, 2). Fedme er assosiert med økt risiko for blant annet T2DM, kardiovaskulær sykdom og metabolsk syndrom-assosiert fettlever (tidligere definert som ikke- alkoholisk fettleversykdom)(3). Globalt er det en økende andel mennesker som har fedme og fedmerelaterte følgesykdommer, og mange av disse individene er i behov for vektreduserende behandling for å kunne oppnå varig vektreduksjon samt reversere fedmerelaterte følgesykdommer.

I dag er vektreduserende medikamenter ( glukagonlignende peptid- 1-analog) godt dokumentert som effektiv behandling(4, 5) men ulike vektreduserende kirurgiske metoder blir også benyttet, i hovedsak anvendes RYGB eller SG. Langtidsstudier har vist at RYGB gir et vekttap opp mot 10-20% over tid, reduserer forekomsten av T2DM og bedrer helserelatert livskvalitet. For SG var det tilbake i tid derimot dårligere dokumentasjon med hensyn til bedring av T2DM og andre fedmerelaterte følgesykdommer(6). På bakgrunn av mangelen på dokumentasjon, i form av randomiserte kontrollerte studier, ble Osebergstudien (Obesity surgery in Tønsberg) initiert ved Sykehuset i Vestfold tilbake i 2013.

Osebergstudien er en trippel blindet, singelsenter, randomisert kontrollert studie som ble gjennomført med intensjon om å avklare hvilken av de to operasjonsmetodene (RYGB eller SG), som gav best resultater for pasienter med alvorlig fedme og T2DM, på remisjon av fedmerelaterte følgesykdommer som T2DM, gastroøsofageal reflukssykdom og ikke-alkoholisk fettleversykdom.

Fedme, T2DM og ikke-alkoholisk fettleversykdom er sykdomstilstander som er tett assosiert og som ofte opptrer sammen som en del av metabolsk syndrom. Fettleversykdom blir ofte oversett av helsepersonell, og en stor studie tyder på at minst tre av fire med fedme og T2DM har sykdommen(7, 8).

I denne avhandlingen ønsket vi å se nærmere på grad av steatose og fibrose i lever sammenholdt med insulinfølsomhet hos pasienter med alvorlig fedme og T2DM. Grad av steatose og fibrose ble vurdert med henholdsvis magnetresonanstomografi (MRI) og Enhanced Liver Fibrosis (ELF)-test. Både orale og intravenøse glukosetoleranse tester ble brukt for å estimere insulinfølsomhet (HOMA2S, Matsuda ISI og MinMod SI). Steatose og steatohepatitt gir ikke alvorlige symptomer eller plager i seg selv, men kan på sikt føre til alvorlige komplikasjoner dersom det ikke behandles. Førstelinje behandling av ikke-alkoholisk fettleversykdom har vært vektreduksjon. Som neste steg ønsket vi derfor å studere 1-års effekten av vektreduserende kirurgi på steatose og fibrose i lever, samt vurdere om det var noen forskjell mellom operasjonsmetodene RYGB og SG.

Figur 1: Figuren viser sammenheng mellom insulinfølsomhet
(A. HOMA2 B. Matsuda ISI C. MinMod SI) og steatose (%) estimert
med MR. Spredningsplott med lineær regresjonslinje (95%
konfidensintervall).
Operasjonsmetodene RYGB og SG var begge svært effektive i
å redusere grad av steatose hos pasienter med T2DM, med en
betydelig reduksjon allerede 5 uker etter operasjon, og nesten
remisjon 1 år etter operasjon. Resultatene våre indikerte en svak
forverring av leverfibrose etter vektreduserende kirurgi, selv
om vektreduserende kirurgi så ut til å ha mindre innflytelse på
graden av fibrose på kort sikt. Begge prosedyrene stod frem som
passende behandlingsalternativer for å redusere belastningen av
ikke-alkoholisk fettleversykdom(12).

Figur 2: Figur A viser endring i grad av steatose (%) med 1-års oppfølgning. MR tatt ved baseline, 5 uker og 1 år.
B viser andel pasienter med lavgradig steatose ( ≤10% ) ved baseline, 5 uker og 1 år for RYGB og SG.

Figur 3: Figuren viser endring i ELF score fra baseline til uke 52 for den enkelte pasient i hhv. SG og RYGB gruppen.

I tillegg ønsket vi å undersøke om det var en mulig sammenheng mellom grad av leverfibrose og markører for hjertesykdom hos pasienter med alvorlig fedme fordi pasienter med fremtredende fettleversykdom i form av leverfibrose og cirrhose primært dør av hjerte- og karsykdom (9, 10). For å kartlegge dette analyserte vi data hentet fra studien “Forebygging av koronarsykdom hos pasienter med alvorlig fedme”. Disse pasientene hadde alvorlig fedme, men var uten utbredt kardiovaskulær sykdom.

Resultater:

Hos 75% av pasientene med alvorlig fedme og T2DM fant vi steatose, gjennomsnittlig leverfettfraksjon var på 19.1% med verdier fra 10.7% til 43.3%. Hos 80% av pasientene fant vi moderat grad av fibrose målt med ELF-testen. Insulinfølsomhet, målt med både oral (HOMA2S, Matsuda ISI) og intravenøs (MinMod SI) glukosetoleranse test, ble redusert med økt grad av steatose i leveren. Dette gjaldt spesielt insulinfølsomhet i lever. Kort varighet av T2DM var karakterisert ved redusert insulinfølsomhet og høyere grad av steatose, mens lenger varighet av T2DM var assosiert med høyere grad av fibrose. Vi fant ingen sammenheng mellom leverfibrose og insulinfølsomhet(11).

Vi så også nærmere på sammenhengen mellom lever- og hjertesykdom hos pasienter med alvorlig fedme, tatt i betraktning at pasienter med uttalt leversykdom primært dør av hjerte- og karsykdom. Metabolsk syndrom-assosiert fettlever er nå blitt den vanligste årsaken til kronisk leversykdom i den vestlige delen av verden, spesielt blant de med fedme og T2DM (13). Vi benyttet ELF-testen og høy-sensitivitetsanalyse av troponin T og I (hs-cTnT, hs-cTnI) som utrykk for henholdsvis leverfibrose og myokardskade/myokardfibrose. Vi fant ut at leverfibrose ikke kan predikerer hjertefibrose, men at en sammenheng mellom leverog hjertefibrose muligens kan forklares av felles risikofaktorer. Alder og kjønn var de sterkeste faktorene, etterfulgt av vanlige risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom som høyt blodtrykk og redusert nyrefunksjon(14).

Konklusjon:

Resultatene oppsummert i denne avhandlingen har først og fremst bidratt til å øke kunnskapsgrunnlaget hva gjelder vektreduserende kirurgis effekt på metabolsk syndrom-assosiert fettlever hos pasienter med alvorlig fedme og T2DM, og dette bør vektlegges i samvalgsprosessen for hvilken behandlingsmetode som kan være best egnet for denne pasientgruppen med hensyn til fedmerelaterte følgesykdommer. Videre viser våre resultater at diagnostiske verktøy slik som ELF-testen kan ha nytte i oppfølgingen av fibrosepasienter med bakgrunn i metabolsk syndrom-assosiert fettlever generelt, samt før og etter gjennomgått fedmebehandling. Sist, men ikke minst har resultatene bidratt med ytterligere kunnskap om sammenhengen mellom metabolsk syndrom-assosiert fettlever og insulinfølsomhet, samt belyst sammenhengen mellom denne tilstanden og markører for kardiovaskulær sykdom hos pasienter med alvorlig fedme.

Referanser:

1. Midthjell K, Lee CM, Langhammer A, Krokstad S, Holmen TL, Hveem K, et al. Trends in overweight and obesity over 22 years in a large adult population: the HUNT Study, Norway. Clin Obes. 2013;3(1-2):12-20.
2. Løvsletten O, Jacobsen BK, Grimsgaard S, Njølstad I, Wilsgaard T, Løchen ML, et al. Prevalence of general and abdominal obesity in 2015-2016 and 8-year longitudinal weight and waist circumference changes in adults and elderly: the Tromsø Study. BMJ open. 2020;10(11):e038465.
3. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024;81(3):492-542.
4. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002.
5. Shi Q, Wang Y, Hao Q, Vandvik PO, Guyatt G, Li J, et al. Pharmacotherapy for adults with overweight and obesity: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2022;399(10321):259-69.
6. Colquitt JL, Pickett K, Loveman E, Frampton GK. Surgery for weight loss in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014(8):Cd003641.
7. Powell EE, Wong VW, Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease. Lancet. 2021;397(10290):2212-24.
8. Younossi ZM, Golabi P, de Avila L, Paik JM, Srishord M, Fukui N, et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2019;71(4):793-801.
9. Zeb I, Li D, Budoff MJ, Katz R, Lloyd-Jones D, Agatston A, et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Incident Cardiac Events: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2016;67(16):1965-6.
10. Whitlock G, Lewington S, Sherliker P, Clarke R, Emberson J, Halsey J, et al. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet. 2009;373(9669):1083-96.
11. Seeberg KA, Hofsø D, Borgeraas H, Grimnes JO, Fatima F, Seeberg LT, et al. Association between hepatic steatosis and fibrosis with measures of insulin sensitivity in patients with severe obesity and type 2 diabetes – a cross-sectional study. BMC Gastroenterol. 2022;22(1):448.
12. Seeberg KA, Borgeraas H, Hofsø D, Småstuen MC, Kvan NP, Grimnes JO, et al. Gastric Bypass Versus Sleeve Gastrectomy in Type 2 Diabetes: Effects on Hepatic Steatosis and Fibrosis : A Randomized Controlled Trial. Ann Intern Med. 2022;175(1):74-83.
13. Karlsen TH, Sheron N, Zelber-Sagi S, Carrieri P, Dusheiko G, Bugianesi E, et al. The EASL-Lancet Liver Commission: protecting the next generation of Europeans against liver disease complications and premature mortality. Lancet. 2022;399(10319):61-116.
14. Young J, Seeberg KA, Aakre KM, Borgeraas H, Nordstrand N, Wisløff T, et al. The liver-heart axis in patients with severe obesity: The association between liver fibrosis and chronic myocardial injury may be explained by shared risk factors of cardiovascular disease. Clin Biochem. 2024;123:110688.