Reidar Fossmark, professor og gastroenterolog, Institutt for klinisk og molekylær medisin, NTNU og Medicus Endoskopi. Tobias Hauge, overlege, Avdeling for gastro- og barnekirurgi, Oslo universitetssykehus Ullevål.
Forekomsten av adenokarsinom i øsofagus er økende i vestlige land og har høy dødelighet med en 5-års overlevelse på 25-30%. I 2022 ble 363 tilfeller av spiserørskreft diagnostisert i Norge, hvorav 75% var adenokarsinom, den hyppigste undergruppen i vår del av verden (1). De fleste, om ikke alle tilfellene av adenokarsinom utgår fra Barretts øsofagus (BE), som defineres ved at plateepitel i distale øsofagus er erstattet av sylinderepitel med intestinal metaplasi med minimum 1 cm. i lengde (2). Den viktigste risikofaktoren for utvikling av BE er kronisk gastroøsofageal refluks. Hensikten med surveillance av BE er å detektere dysplasi eller kreft i et tidlig stadium hvor helbredelse er mulig og hvor pasientene unngår mutilerende øsofagektomi.
Det er vist at 1.6% av en svensk voksen populasjon hadde BE på slutten av 90-tallet og det er nærliggende å tro at forekomsten i Norge er tilsvarende (3). Generelt er det på verdensbasis en nord-sør og øst-vest gradient, med de høyeste forekomstene i Nord-Amerika (4). Hos pasienter med gastroøsofageal refluks er forekomsten opp mot 7% (4). Årlig risiko for utvikling til høygradig dysplasi (HGD) eller adenokarsinom hos pasienter med påvist BE uten dysplasi er i området 0.1 til 0.5%. Kun en liten andel av pasientene med BE vil derfor noen gang vil utvikle spiserørskreft. Flere faktorer er forbundet med økt risiko for progresjon, disse inkluderer høy alder, mannlig kjønn, kaukasisk genetikk, fedme (spesielt sentral fedme), langvarig gastroøsofageal refluks (> 5 år), tobakksrøyking, samt spiserørskreft i nær familie (5). Risiko er også godt korrelert til lengste endoskopisk utstrekning av Barrettssegmentet (6), hvor ikke-dysplastisk BE segment > 3 cm. har dobbelt så høy årlig risiko for å utvikle seg til HGD/spiserørskreft som et kortere segment (7). Endoskopisk er et hiatushernie eller øsofagitt, som indikasjon på ukontrollert refluks, i noen studier også risikofaktorer for progresjon (8, 9). Histologisk lavgradig dysplasi, verifisert av gastropatolog, er en svært sterk risikofaktor for progresjon, som da ses hos om lag 10% pr. år og dermed gir grunnlag for endoskopisk ablasjonsbehandling (10).
Endoskopørens rolle i overvåkningen av pasienter med BE er viktig. Målsetningen med overvåkning må være å diagnostisere spiserørskreft i et så tidlig stadium at pasienten kan kureres og fortrinnsvis endoskopisk med reseksjon og/eller ablasjon. Omfanget av overvåkningen må tilpasses slik at gevinstene står i forhold til kostnader og ulemper ved overvåkning. European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), British Society of Gastroenterology (BSG) og American College of Gastroenterology (ACG) har alle definert BE som intestinal metaplasi ≥ 1 cm. utgående fra den gastroøsofageal overgang, mens kortere metaplasi ikke anbefales biopsert eller kontrollert. I Vesten omtales metaplasi < 1 cm. gjerne som uregelmessig z-linje med usikker betydning, mens man i Japan har brukt begrepet ultrakort Barretts. Kravet om lengde ≥ 1 cm. i en definisjon av BE er omfattende diskutert, men synes hensiktsmessig ut fra et risiko- og ressursperspektiv, da risiko for adenokarsinom hos pasienter med ultrakort Barretts er svært lav.
Per i dag finnes ingen randomiserte studier som har undersøkt nytten av endoskopiske kontroller hos pasienter med BE (11). Det pågår en britisk randomisert kontrollert studie som sammenlikner gastroskopi-kontroller hvert 2. år mot ingen kontroller hos pasienter uten HGD/kreft (12). Både ESGE og ACG anbefaler at pasienter med BE lengde 1-3 cm. gastroskoperes hvert 5. år, mens BE 3-10 cm. hvert 3. år (2, 11). Pasienter med BE segmenter ≥10 cm., ved dysplasi eller kreft anbefales henvist til et såkalt ekspertsenter (2). ESGE definerer et ekspertsenter som et senter som endoskopisk behandler minimum 10 pasienter årlig med HGD/tidlig kreft i spiserøret, det stilles videre krav til opplæring, regelmessige MDT-møter og tilgang til spiserørskirurger (2).
Ved endoskopier dedikert til BE-overvåkning ønskes generell optimalisering av undersøkelsesbetingelser, som innebærer at det brukes tilstrekkelig tid til inspeksjon, 1 min / cm. er foreslått (13). Dette krever ro, med bruk av i.v. medikamenter hvis nødvendig. Spyl slimhinnen og se spesielt godt etter distalt og i høyre del av sirkumferensen, som er predilatasjonssteder for progresjon. Utbredelsen skal dokumenteres etter Praha-klassifikasjonen (Figur 1) og eventuell fokal patologi etter Paris-klassifikasjonen. Man bør ved inspeksjon bruke Narrow Band Imaging (NBI) (eller Blue Light Imaging (BLI)) (Figur 2), som er en forutsetning for å vurdere overflate- og karmønster i henhold til BING-klassifikasjonen, utviklet og validert for å predikere histologisk dysplasi (14). Bruk av 1.5% eddik vil farge slimhinnen hvit, mens områder med dysplasi/kreft ikke farges hvitt og således skiller seg ut (Figur 2). I en stor metaanalyse med nesten 1400 pasienter har man vist at denne enkle og billige testen har sensitivitet 0.92 og spesifisitet 0.96 for å detektere HGD/kreft og er nå anbefalt rutinemessig av ACG (15). Det skal tas målrettede biopsier av alle suspekte områder. Undersøkelsen skal så fortsette med tilfeldige biopsier av Barrettssegmentet etter Seattleprotokollen, som innebærer kvadrantbiopsier hver 2. cm. Ved å følge denne protokollen vil man kunne fange opp histologisk dysplasi som ikke er oppdaget endoskopisk, dette gjelder også dersom en såkalte ekspert har utført endoskopien. Biopsier fra kardia eller ultrakort metaplasi uten endoskopisk mistanke om fokal patologi anbefales ikke.
Figur 1: Praha-klassifikasjonen. C = maksimum cirkumferent utbredelse. M = maksimal lengde på BE-tunge.
Figur 2: Ikke-dysplastisk Barretts vurdert ved NBI og etter bruk av 1.5% eddik, der det ses jevn overflate og avblekning (A). Overgang mellom normalt plateepitel og ikke-dysplastisk Barretts vurdert med cap, zoom og BLI (B).
De fleste med BE, selv med dysplasi, vil aldri utvikle spiserørskreft. Derimot vil de gjennomgå et betydelig antall gastroskopier. Det synes derfor nødvendig å utvikle markører for å kunne velge ut pasientene som trenger tettere oppfølging. Uttrykk av p53 i vevsprøver er per i dag den mest interessante prognostiske markøren, men dokumentasjonen er foreløpig ikke god nok til at det anbefales i retningslinjene (11). Kunstig intelligens er et annet område hvor det bedrives mye forskning. Eksempelvis er det utviklet screening-verktøy som er ment å kunne erstatte Seattleprotokollen ved å bruke en «endoskopisk børste» til å samle store mengder vevsprøver fra spiserøret. Ved hjelp av 3D-teknikk og kunstig intelligens blir så suspekte områder indentifisert (WATS-3D). Heller ikke dette er anbefalt i retningslinjer per i dag.
Når gastroskopøren mottar biopsisvarene oppdages gjerne gråsoner. Endoskopører og patologer bør lokalt enes om nomenklatur i histologisvaret, slik at man i klartekst beskriver usikkert med hensyn til histologisk dysplasi («Indefinite for dysplasia»). Ved reell usikkerhet om dysplasi i tilfeldige biopsier (også vurdert av gastropatolog) bør pasienten settes opp til ny gastroskopi etter 6 måneder (2). Tilsvarende vil samarbeidet mellom endoskopør og gastropatologer være avgjørende for å skille dysplasi og inflammasjon. Dysplasi har blitt overdiagnostisert av ikke-ekspert patologer, mens endoskopøren bør tilstrebe optimal behandling av inflammasjon (PPI i tilstrekkelig dose) før biopsering.
Dokumentasjonen for at protonpumpehemmere (PPI) reduserer risiko for progresjon oppfattes som tilstrekkelig, slik at pasienter med BE anbefales langvarig bruk (16). Reduksjon av risiko for progresjon er doseavhengig (17). Dersom pasienter også har endoskopisk og eventuelt histologisk inflammasjon, vil man etter å ha diskutert compliance med pasienten vurdere doseøkning uavhengig av om pasienten har reflukssymptomer eller ikke. Evidensen for en slik praksis er svak, men anbefales av mange eksperter og vil dessuten lette dysplasidiagnostikken for både endoskopør og patolog. Det virker sannsynlig at livsstilstiltak som reduserer gastroøsofageal refluks vil være nyttig ved BE, noen av tiltakene vil også redusere ikke-sur refluks.
Mange pasienter med BE kontrolleres endoskopisk inn i alderdommen og dette kan i noe større grad forsvares når det foreligger endoskopiske behandlingsmuligheter og ikke omfattende kirurgi som vil være konsekvensen av positive funn. Surveillance bør imidlertid avsluttes når pasienter uten dysplasi ikke antas å ha nytte av endoskopisk behandling og ESGE anbefaler at dette skjer ved 75 år (2). Forutsatt en gastroskopi uten dysplasi vil disse pasientene ha lav risiko for senere å dø av spiserørskreft.
Det finnes flere utfordringer og begrensninger knyttet til dagens surveillance-strategi. Den absolutte risikoen for spiserørskreft for pasientgruppen med BE som helhet er lav og bedre risikostratifisering er etterspurt. Endoskopisk utbredelse (Praha) er avgjørende for anbefalt kontrollintervall. En rekke andre risikofaktorer inngår ikke i dagens risikovurdering, eksempelvis høy alder, mannlig kjønn, fedme og familieanamnese. Videre er antall gastroskopier som trengs for å hindre én øsofagusreseksjon eller død grunnet spiserørskreft høyt. Barretts øsofagus i seg selv er ikke symptomgivende og symptomer på refluks er ofte fraværende. Dette bidrar til at de fleste pasientene som får spiserørskreft aldri har vært til gastroskopi før kreftdiagnosen stilles, med andre ord fanger dagens surveillanceprogram kun opp en mindre andel av pasientene som vil utvikle adenokarsinom. Dersom man har grupper med tilstrekkelig høy risiko for både BE og spiserørskreft, vil screening med gastroskopi eller cytologi-svamp (f.eks Cytosponge) for deteksjon av intestinal metaplasi, være aktuelt. Eksempelvis vil en hvit mann, >50 år med sentral fedme og langvarig gastroøsofageal refluks ha høy absolutt risiko for BE (10-20% eller høyere) og de samme faktorene vil også være risikofaktorer for progresjon av BE. De amerikanske retningslinjene anbefaler screening av disse høyrisikoindividene (11).
Tross begrenset dokumentasjonen for surveillence av pasienter med BE, anbefales det regelmessig endoskopikontroller i alle retningslinjer. Ved disse kontrollene bør det settes av god nok tid, bruk av hvitt lys/NBI og fortynnet eddik. BE skal klassifiseres ved bruk av Praha-, og fokale lesjoner, etter Paris-klassifikasjonen. Ved BE ≥ 10 cm. eller dysplasi/kreft, bør pasientene henvises til et ekspertsenter.
1. Kreftregisteret. Statistikkbank [Available from: https://sb.kreftregisteret. no/insidens/.
2. Weusten B, Bisschops R, Coron E, Dinis-Ribeiro M, Dumonceau JM, Esteban JM, et al. Endoscopic management of Barrett’s esophagus: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Position Statement. Endoscopy. 2017;49(2):191-8.
3. Ronkainen J, Aro P, Storskrubb T, Johansson SE, Lind T, Bolling-Sternevald E, et al. Prevalence of Barrett’s esophagus in the general population: an endoscopic study. Gastroenterology. 2005;129(6):1825-31.
4. Marques de Sá I, Marcos P, Sharma P, Dinis-Ribeiro M. The global prevalence of Barrett’s esophagus: A systematic review of the published literature. United European Gastroenterol J. 2020;8(9):1086-105.
5. Krishnamoorthi R, Borah B, Heien H, Das A, Chak A, Iyer PG. Rates and predictors of progression to esophageal carcinoma in a large population-based Barrett’s esophagus cohort. Gastrointest Endosc. 2016;84(1):40-6.e7.
6. Pohl H, Pech O, Arash H, Stolte M, Manner H, May A, et al. Length of Barrett’s oesophagus and cancer risk: implications from a large sample of patients with early oesophageal adenocarcinoma. Gut. 2016;65(2):196- 201.
7. Chandrasekar VT, Hamade N, Desai M, Rai T, Gorrepati VS, Jegadeesan R, et al. Significantly lower annual rates of neoplastic progression in short- compared to long-segment non-dysplastic Barrett’s esophagus: a systematic review and meta-analysis. Endoscopy. 2019;51(7):665-72.
8. Weston AP, Sharma P, Mathur S, Banerjee S, Jafri AK, Cherian R, et al. Risk stratification of Barrett’s esophagus: updated prospective multivariate analysis. Am J Gastroenterol. 2004;99(9):1657-66.
9. Sikkema M, Looman CW, Steyerberg EW, Kerkhof M, Kastelein F, van Dekken H, et al. Predictors for neoplastic progression in patients with Barrett’s Esophagus: a prospective cohort study. Am J Gastroenterol. 2011;106(7):1231-8.
10. Phoa KN, van Vilsteren FG, Weusten BL, Bisschops R, Schoon EJ, Ragunath K, et al. Radiofrequency ablation vs endoscopic surveillance for patients with Barrett esophagus and low-grade dysplasia: a randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(12):1209-17.
11. Shaheen NJ, Falk GW, Iyer PG, Souza RF, Yadlapati RH, Sauer BG, et al. Diagnosis and Management of Barrett’s Esophagus: An Updated ACG Guideline. Official journal of the American College of Gastroenterology | ACG. 2022;117(4):559-87.
12. Old O, Moayyedi P, Love S, Roberts C, Hapeshi J, Foy C, et al. Barrett’s Oesophagus Surveillance versus endoscopy at need Study (BOSS): protocol and analysis plan for a multicentre randomized controlled trial. J Med Screen. 2015;22(3):158-64.
13. Gupta N, Gaddam S, Wani SB, Bansal A, Rastogi A, Sharma P. Longer inspection time is associated with increased detection of high-grade dysplasia and esophageal adenocarcinoma in Barrett’s esophagus. Gastrointest Endosc. 2012;76(3):531-8.
14. Sharma P, Bergman JJ, Goda K, Kato M, Messmann H, Alsop BR, et al. Development and Validation of a Classification System to Identify High-Grade Dysplasia and Esophageal Adenocarcinoma in Barrett’s Esophagus Using Narrow-Band Imaging. Gastroenterology. 2016;150(3):591-8.
15. Coletta M, Sami SS, Nachiappan A, Fraquelli M, Casazza G, Ragunath K. Acetic acid chromoendoscopy for the diagnosis of early neoplasia and specialized intestinal metaplasia in Barrett’s esophagus: a meta-analysis. Gastrointest Endosc. 2016;83(1):57-67.e1.
16. Singh S, Garg SK, Singh PP, Iyer PG, El-Serag HB. Acid-suppressive medications and risk of oesophageal adenocarcinoma in patients with Barrett’s oesophagus: a systematic review and meta-analysis. Gut. 2014;63(8):1229-37.
17. Chen Y, Sun C, Wu Y, Chen X, Kailas S, Karadsheh Z, et al. Do proton pump inhibitors prevent Barrett’s esophagus progression to high-grade dysplasia and esophageal adenocarcinoma? An updated meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol. 2021;147(9):2681-91.
