Tekst: Mette Vesterhus, overlege PhD, Haraldsplass Diakonale sykehus og førsteamanuensis, Universitetet i Bergen
Kristine Wiencke, overlege PhD, Avd. for transplantasjonsmedisin, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet
Opptil halvparten av pasientene som innlegges med COVID-19 har forhøyede leverprøver, og forhøyede leverprøver er dobbelt så vanlig blant dem med alvorlig COVID-19. Reflekterer dette at SARS-CoV-2 induserer en distinkt leversykdom som påvirker prognosen? Har pasienter med kronisk leversykdom økt risiko for alvorlig sykdomsforløp og hvilke anbefalinger finnes for best behandling av kronisk leversykdom under pandemien? Hvilke råd gjelder for transplanterte?
Publiserte studier rapporterer forhøyede leverprøver hos 14-53 % av pasienter innlagt med COVID-19-sykdom1-3. Hyppigst ses lett forhøyede transaminaser i området 1-2 x øvre referansegrense med normal eller lett forhøyet bilirubin. ALP er sjelden forhøyet. Vanligvis er transaminasestigningen forbigående og krever ingen spesifikk behandling. Lav albumin ved innleggelse er derimot identifisert som en risikofaktor for alvorlig sykdomsforløp. Sjeldne tilfeller av alvorlig akutt hepatitt hos pasienter med COVID-19 har vært beskrevet2, 4.
SARS-CoV-2 infiserer celler via binding til angiotensin converting enzyme 2 (ACE2)5. Denne reseptoren uttrykkes også i lever, av både hepatocytter og cholangiocytter, ikke bare i lungene3, 6. En hypotese er da at leveraffeksjonen ved COVID-19 skyldes primær leversykdom og en direkte cytotoksisk effekt, der virus translokerer til lever fra tarm, infiserer levercellene og aktiverer proinflammatoriske signaler i lever med frigjøring av en rekke cytokiner og kjemokiner. Det som taler mot denne hypotesen er at man foreløpig ikke har klart å påvise virusinklusjoner i leverbiopsier fra pasienter med COVID-19.
Alternativt kan forhøyede leverprøver ved COVID-19 skyldes en eller flere indirekte årsaker til leverskade7, 8. Et viktig kjennetegn ved COVID-19 er hypoksi, og hypoksisk/ischemisk leverskade er en mulighet. Leverstuvning som følge av mekanisk ventilasjon med høye enderespiratoriske trykk, økt trykk i høyre atrium og nedsatt venøs retur kan tenkes å bidra til leverskade hos enkeltpasienter, men ser ikke ut til å være en viktig faktor. I enkelte rapporter fra kinesiske sentra beskrives det at så mange som 84 % av pasientene fikk behandling med antivirale midler og til dels høye doser paracetamol som overskred vanlig dosering9. Det er dermed sannsynlig at medikamentindusert leverskade bidrar til en del av tilfellene av forhøyede leverprøver som er beskrevet. Imidlertid observeres milde leverprøveutfall hos mange pasienter allerede ved innleggelse, før de har startet behandling. Prevalensen av preeksisterende kronisk leversykdom slik som viral eller autoimmun hepatitt synes ikke å være økt blant pasienter innlagt med COVID-19 sammenliknet med populasjonsbasert prevalens10, 11.
Vanlig influensa kan gi opphav til myositt med ledsagende forhøyede transaminaser. Man kan tenke seg at en tilsvarende mekanisme ved COVID-19 kan forklare deler av utfallene i leverprøver, og dette understøttes av at flere studier rapporterer forhøyet CK, LD eller myoglobin som er assosiert med alvorlighetsgrad av COVID- 19.
COVID-19 gir aktivering av det medfødte og det adaptive immunsystemet. Mange pasienter med COVID-19 og progressiv pneumoni, ARDS og multiorgansvikt fremviser tegn på hyperinflammasjon og «cytokinstorm-syndrom». Denne tilstanden er spesielt farlig hos eldre med såkalt T-celle senescence (tilstand der celledelingen er stanset) og andre med en tilsvarende lavgradig, proinflammatorisk tilstand12.
Både influensa og andre systemiske virusinfeksjoner er assosiert med forbigående forhøyede transaminaser som reflekterer generell immunaktivering. Alvorlig COVID-19 med leverprøveutfall er assosiert med samtidig aktivering av koagulasjons- og fibrinolytiske faktorer, lett trombocytopeni, nøytrofili og høy ferritin som ofte tolkes som uspesifikke uttrykk for systemisk inflammasjonsrespons, men som alternativt kan reflektere dysfunksjon i det medfødte (innate) immunsystemet. Sistnevnte ses med økende prevalens hos eldre og kunne forklare hvorfor eldre utgjør en slik tydelig risikogruppe.
Hvis noen av disse hypotesene er riktige, betyr det at pasienter med cirrhose, som har lavgradig systemisk inflammasjon og nedsatt eller ubalansert immunfunksjon som ledd i sin grunnsykdom, kan ha økt risiko for alvorlig forløp av COVID-19.
Det er ikke registrert økt risiko for alvorlig forløp av COVID-19 hos pasienter med viral hepatitt, i motsetning til erfaringene fra SARS-pandemien, der SARS-CoV induserte økt replikasjon av hepatittvirus og alvorlig hepatitt. Ved autoimmun leversykdom vil risiko for alvorlig forløp kunne påvirkes av grad av levercirrhose og eventuelt immunsuppresjon. Det anbefales ikke å redusere eller seponere immunsuppresjon i denne gruppen rutinemessig, men det kan være aktuelt i enkelt tilfeller; se under avsnittet om levertransplanterte pasienter13. Det er ikke observert økt risiko for alvorlig COVID-19 hos immunsupprimerte pasienter14. Hovedutfordringen for pasienter med kroniske leversykdommer kan vise seg å være at infeksjonen øker risikoen for dekompensering og utvikling av alvorlig leversvikt med komplikasjoner. Det anbefales pneumokokkvaksine og årlig influensavaksine.
Pasienter med fettleversykdom har ofte overvekt, diabetes og hypertensjon og har økt risiko for et alvorlig forløp av COVID-193, 13. Det er usikkert hvorvidt denne økte risikoen også gjelder pasienter med fettleversykdom uten noen av de nevnte tilleggsfaktorene, som hver for seg utgjør definerte risikofaktorer.
Omfattende smitteverntiltak i samfunnet og omorganisering av helsevesenet ble igangsatt mars -20 som følge av COVID-19 pandemien. Det var vanskelig å få oversikt over konsekvensene av de tiltakene som ble gjort for transplantasjonstrengende pasienter og usikkert om det ville føre til økt dødelighet på ventelisten. Man fryktet at donortilgangen kunne bli kraftig redusert som følge av overbelastede intensivavdelinger. I Norge har man ikke registrert nedgang i transplantasjonsaktiviteten; kun en eller to henvisninger til levertransplantasjon er utsatt med få uker, ellers har utredning og listing for transplantasjon gått som normalt.
Internasjonalt er det imidlertid registrert betydelig reduksjon av solide organtransplantasjoner under pandemien. USA og Frankrike, to land som er hardt rammet av COVID-19, har hatt fall på hhv. 50 og 91 % 15 i antall transplanterte organer fra avdød giver. Disse tallene skyldes hovedsakelig lavere nyretransplantasjonsaktivitet, men også øvrige transplantasjoner, inkludert lever, er betydelig redusert.
Det er foreløpig relativt lite data som foreligger om COVID-19 hos levertransplanterte pasienter. COVID-19 kan overføres fra donor til resipient. Alle potensielle donorer og resipienter i Norge testes nå for COVID-19. Det foreligger bekymring knyttet til falsk negative tester.
Immunsuppresjon etter transplantasjon var ikke assosiert med mortalitet i forbindelse med SARS (2003-2004) og MERS (2012) epidemiene. Som diskutert over finnes data for at den medfødte immunresponsen er en viktig faktor i utvikling av alvorlig COVID-19 sykdom og at immunsuppresjon derfor kan være gunstig3. Eldre transplanterte pasienter > 60 år må inntil vi vet mer likevel regnes å tilhøre gruppen med økt risiko for et alvorlig forløp ved smitte3,13. Det er data som tyder på at pasienter behandlet med immundempende medikamenter er viremiske over lengre tid og man bør være oppmerksom på at de kan smitte andre, inkludert helsearbeidere, over en lengre periode3.
Det er ikke anbefalt å redusere eller seponere immunsuppresjon hos friske levertransplanterte pasienter. Ved påvist COVID-19 smitte kan det bli aktuelt med dosereduksjon av immunsuppresjon, spesielt ved høye steroiddoser, leukopeni knyttet til bruk av mykofenolatmofetil (CellCept) eller alvorlige co-infeksjoner med sopp eller bakterier3,13. Vurderingen bør alltid være individuell og risiko for å utløse en rejeksjon vurderes opp mot eventuell gevinst av medikamentreduksjon. Det vil sannsynlig være nyttig å diskutere hver enkelt pasient med Rikshospitalet inntil vi alle får mer erfaring.
Det anbefales at alle levertransplanterte, men også pasienter med kronisk leversykdom, blir vaksinert mot pneumokk-sykdom (bør gjentas hvert 5. år). I tillegg anbefales årlig vaksine mot influensa3,13. Transplanterte er prioritert for vaksine fra Helsedirektoratet. Resept kan skrives på § 4.
Det har ikke kommet mange meldinger eller spørsmål om behandling av kronisk leversyke og -transplanterte pasienter smittet med COVID-19 til Rikshospitalet. Vi tror det indikerer at få pasienter i denne gruppen har vært smittet. Mange pasienter er engstelige. Våre anbefalinger er å følge de generelle rådene for smittevern som myndighetene har gitt.
Nasjonalt og internasjonalt anbefales det å redusere pasientenes oppmøte i helseinstitusjon mest mulig for å minimere smitterisiko både for pasientene og oss selv som helsearbeidere. Samtidig er det viktig at pasientene får nødvendig oppfølging og behandling og at igangsatte beskyttelsestiltak ikke fører til økt morbiditet og mortalitet hos pasientene våre. Blodprøver, røntgenundersøkelser og legekontroller bør gjøres så lokalt som mulig. Både nasjonalt og internasjonalt benyttes nå telemedisin og telefonkonsultasjoner i stor utstrekning.
Leverprøveutfall er vanlig ved COVID-19
Årsaken bør utredes, flere muligheter
Det er ikke observert økt risiko for pasienter med virale eller autoimmune leversykdommer
Ingen pasienter bør redusere eller seponere immunsupprimerende behandling uten at lege har gjort individuell risikovurdering
Ved påvist COVID-19 hos levertransplantert pasient kan det være aktuelt med dosereduksjon; diskuter med Rikshospitalet
1. Zhang C, Shi L, Wang FS. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020;5:428-430.
2. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020;395:507-513.
3. AASLD. CLINICAL BEST PRACTICE ADVICE FOR HEPATOLOGY AND LIVER TRANSPLANT PROVIDERS DURING THE COVID-19 PANDEMIC: AASLD EXPERT PANEL CONSENSUS STATEMENT. Released: May 14, 2020 www. aasld.org/sites/default/files/2020-05/AASLD-COVID19-ClinicalInsights-May142020-FINAL.pdf 2020.
4. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA 2020.
5. Lan J, Ge J, Yu J, et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature 2020;581:215-220.
6. Jia HP, Look DC, Shi L, et al. ACE2 receptor expression and severe acute respiratory syndrome coronavirus infection depend on differentiation of human airway epithelia. J Virol 2005;79:14614-21.
7. Mendez-Sanchez N, Valencia-Rodriguez A, Qi X, et al. What Has the COVID-19 Pandemic Taught Us so Far? Addressing the Problem from a Hepatologist’s Perspective. J Clin Transl Hepatol 2020;8:0024.
8. Sun J, Aghemo A, Forner A, et al. COVID-19 and liver disease. Liver Int 2020.
9. Cai Q, Huang D, Yu H, et al. COVID-19: Abnormal liver function tests. J Hepatol 2020.
10. Team CC-R. Preliminary Estimates of the Prevalence of Selected Underlying Health Conditions Among Patients with Coronavirus Disease 2019 – United States, February 12-March 28, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:382-386.
11. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;382:1708-1720.
12. Neurath MF. Covid-19 and immunomodulation in IBD. Gut 2020.
13. Boettler T, Newsome PN, Mondelli MU, et al. Care of patients with liver disease during the COVID-19 pandemic: EASL-ESCMID position paper. JHEP Rep 2020;2:100113.
14. D’Antiga L. Coronaviruses and Immunosuppressed Patients: The Facts During the Third Epidemic. Liver Transpl 2020.
15 Loupy A, Aubert O, Reese PP, Bastien O, Bayer F, Jacquelinet C. Organ procurement and transplantation during the COVID-19 pandemic. Lancet. 2020 May 11:S0140-6736(20)31040-0. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31040-0. Epub ahead of print.
