Fatigue ved autoimmune ­leversykdommer

Av Mette Vesterhus. Haraldsplass Diakonale Sykehus

Fatigue er vanlig og en viktig kilde til nedsatt livskvalitet hos mange pasienter med autoimmun leversykdom. Det kan være vanskelig å avgrense fatigue mot assosierte tilstander som søvnforstyrrelser og depresjon, og ofte er årsakene sammensatte. Nyere forskning indikerer dels generelle og dels sykdomsspesifikke mekanismer bak fatigue ved ­autoimmune leversykdommer, bl.a. knyttes symptomet til autonom dysfunksjon.

De autoimmune leversykdommene (AIL) omfatter primært autoimmun hepatitt (AIH), primær biliær cholangitt (PBC) og primær skleroserende cholangitt (PSC). ­Fatigue rammer pasienter i alle de tre sykdoms­kategoriene, men med ulik prevalens. Fatigue rapporteres av 85% av pasienter med AIH, drøyt halvparten ved PBC og rundt en tredjedel ved PSC. Mens fatigue ved PBC er best undersøkt, foreligger det lite data om fatigue ved AIH. Graden av fatigue korrelerer dårlig med aktivitet og stadium av leversykdommen og god symptomatisk behandling mangler. Utredning av fatigue bør starte med en grundig eksklusjon av andre bidragende faktorer som kan behandles, inkludert anemi, thyroideasykdom, binyrebarksvikt og depresjon. Validerte spørreskjema og pasient-rapporterte data kan være verdifulle verktøy for å avdekke tilstedeværelse og grad av fatigue (1, 2).

Fatigue ved PBC: Best undersøkt

Fatigue rammer over halvparten av pasientene med PBC (3-5). I en engelsk tverrsnittsundersøkelse blant pasienter med PBC (UK-PBC-kohorten), ­grad­erte pasientene fatigue som den viktigste faktoren for nedsatt livskvalitet (6). Fatigue er assosiert med nedsatt konsentrasjon og hukommelsesproblemer. Plagene fluktuerer uavhengig av alvorlighetsgrad og stadium av leversykdommen og responderer ikke på behandling med UDCA eller levertransplantasjon. Fatigue har vært assosiert med økt mortalitet, men funnene er usikre og kan skyldes mer avansert sykdom hos pasientene med fatigue (7). Forekomsten av depresjon blant pasienter med PBC er debattert; antidepressiva har ikke vist effekt mot fatigue ved PBC. Det er gode holdepunkter for at det finnes organiske årsaker til fatigue ved PBC.

CNS-affeksjon og autonom dysfunksjon assosiert med fatigue

Årsakene til fatigue ved PBC er ­komplekse og både det perifere og det sentrale ­nervesystemet (CNS) synes involvert (8, 9). Ifølge én hypotese, gir kolestase ­akkumulering av toksiske substanser og degenerative endringer i CNS, som leder til autonom dysfunksjon og søvnforstyrrelser (manifest­asjoner av fatigue) og lavgradig svekkelse av kognitiv funksjon (nedsatt ­hukommelse og konsentrasjon). ­Patologiske funn ved cerebrale MR-undersøkelser ser ut til å bekrefte en CNS-komponent ved fatigue ved PBC. ­
I tillegg har fMRI og transkraniell ­magnetisk stimulering demonstrert funksjonelle CNS-­forandringer (10). MR-funn er påvist også i tidlig, ikke-cirrhotisk sykdomsfase (11). ­Funksjonelle tester har demonstrert autonom dysfunksjon i form av nedsatt vasomotorisk kontroll, ­mani­festert ved redusert hjerteratevariabilitet og ­baroreflekssensitivitet (12).

Perifere komponenter av fatigue ved PBC

Ved PBC er det også beskrevet en perifer komponent, der fatigue er assosiert med skjelettmuskeldysfunksjon, økt trettbarhet og svekket biokjemisk recovery etter aerob trening (8).

Påvisning av anti-mitokondrie antistoffer (AMA) står sentralt i diagno­stikken av PBC, og disse antistoffene kan også ha en rolle i patogenesen. Pasientene har ofte høye titer av AMA, som retter seg mot bl.a. E2-antigenet i pyruvat dehydrogenase-­komplekset (PDC) som er viktig for ­cellenes energiomsetning. Ifølge en ­hypotese, bidrar dette til mitokondriedysfunksjon og fører til økt anaerob metabolisme i muskelcellene. Den autonome dysfunksjonen forsterker effekten av dette ved å begrense musklenes kapasitet til å kompensere med økt efflux av laktat. ­Hypotesen støttes av funn ved MR spektroskopi som har vist at ­pasienter med PBC og fatigue hadde markert muskelacidose, og dette var assosiert med anti-PDC-titer i serum.

Fatigue ved PSC: Få studier

Færre av pasientene med PSC rammes av fatigue enn ved andre autoimmune leversykdommer, men de som rammes kan være alvorlig plaget. I en studie fra England fra 2015 viste spørreskjema-besvarelser fra 40 ikke-transplanterte pasienter med PSC at drøyt 1/3 av pasientene var plaget med fatigue. Tallet samsvarer med funn fra ­Finland, der 35% av 341 pasienter med PSC rapporterte fatigue (13). Ved PSC har så mange som 80% av pasientene samtidig inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og 20 % har en annen autoimmun sykdom. Både IBD i seg selv og anemi som følge av IBD kan bidra til fatigue ved PSC, og pasientene har også høy risiko for thyro­ideasykdom, depresjon og hepatobiliær og colorektal cancer. Grundig utredning er viktig for å identifisere årsaker som kan behandles før man konkluderer med PSC-relatert fatigue.

Fatigue ved PSC er mindre undersøkt enn ved PBC, men funn fra spørreskjema­undersøkelser og én studie med ­funksjonelle tester indikerer en ­assosiasjon til autonom dysfunksjon (13, 14). I en studie var pasientene signifikant mer plaget med fatigue enn en befolknings­basert ­kontrollgruppe, uavhengig av om de også hadde IBD eller brukte Ursofalk (14). Imidlertid var fatigue mer uttalt ved ­kombinert PSC-IBD eller ved ­omfattende kolorektal kirurgi. Pasientene med PSC hadde ikke økt dagtidssomnolens, ulikt funn ved PBC. Fatigue ved PSC var ­assosiert med autonom ­dysfunksjon (hos 22.5% av pasientene), særlig ­ortostatisk intoleranse, og det var sterk korrelasjon mellom fatigue og graden av autonom dysfunksjon. Autonom testing med tilt-test hos et representativt utvalg (n=10) og ­matchede kontroller viste at 6 av 10 blant disse pasientene med PSC hadde autonom dysfunksjon med opp­regulert ­sympatikusaktivitet. Forfatterne av studien konkluderte med at fatigue er et viktig ­problem hos en subgruppe av ­pasi­enter med PSC, og spekulerer i at anti-­ortostatisk behandling kan ha effekt.

I forbindelse med en pågående prospektiv studie av norske pasienter med PSC, har vi samlet inn data relatert til bl.a. fatigue. Preliminære data indikerer at en sub­gruppe på rundt 20% av disse pasientene er betydelig plaget med fatigue i tråd med tidligere funn.

Behandling av fatigue

TRACE er en algoritme som er utviklet for å strukturere og bedre oppfølgingen av fatigue ved PBC (Figur 1). Pasientene bør få råd om søvnhygiene og ­lav­­­intens­itets aerob og vektbærende trening. En ­hypotese er at trening kan øke aktiviteten av ­monocarboxylasetransportere og dermed bidra til økt eksport av laktat fra muskelcellene. Modafinil (CNS-stimulantia) har vist ­lovende korttidsresultaer i preliminære studier, langtidseffektene er imidlertid uavklarte og bruk bør forbeholdes pasienter med påviste søvnforstyrrelser (4). Også ved PSC kan TRACE-algoritmen følges; man bør vurdere tiltak mot ortostatisme. Forskning pågår, men det finnes ingen etablerte medikamentelle behandlings­muligheter for fatigue ved PSC. Fatigue alene er ikke indikasjon for lever­transplantasjon, da bedring av fatigue ofte ikke oppnås (5).

Figur 1: TRACE for oppfølging av ­fatigue ved PBC (og PSC)

Figur 1: TRACE for oppfølging av ­fatigue ved PBC (og PSC)


  1. Prince MI, James OF, Holland NP, Jones DE. Validation of a fatigue impact score in primary biliary cirrhosis: towards a standard for clinical and trial use. J Hepatol 2000;32:368-373.
  2. Jacoby A, Rannard A, Buck D, Bhala N, Newton JL, James OF, Jones DE. Development, validation, and evaluation of the PBC-40, a disease specific health related quality of life measure for primary biliary cirrhosis. Gut 2005;54:1622-1629.
  3. Goldblatt J, Taylor PJ, Lipman T, Prince MI, Baragiotta A, Bassendine MF, James OF, et al. The true impact of fatigue in primary biliary cirrhosis: a population study. Gastroenterology 2002;122:1235-1241.
  4. Kuo A, Kuo A, Bowlus CL. Management of symptom complexes in primary biliary cholangitis. Curr Opin Gastroenterol 2016;32:204-209.
  5. European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European Association for the Study of the L. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 2017;67:145-172.
  6. Mells GF, Pells G, Newton JL, Bathgate AJ, Burroughs AK, Heneghan MA, Neuberger JM, et al. Impact of primary biliary cirrhosis on perceived quality of life: the UK-PBC national study. Hepatology 2013;58:273-283.
  7. Jones DE, Al-Rifai A, Frith J, Patanwala I, Newton JL. The independent effects of fatigue and UDCA therapy on mortality in primary biliary cirrhosis: results of a 9 year follow-up. J Hepatol 2010;53:911-917.
  8. Griffiths L, Jones DE. Pathogenesis of primary biliary cirrhosis and its fatigue. Dig Dis 2014;32:615-625.
  9. McDonald C, Newton J, Lai HM, Baker SN, Jones DE. Central nervous system dysfunction in primary biliary cirrhosis and its relationship to symptoms. J Hepatol 2010;53:1095-1100.
  10. Mosher VAL, Swain MG, Pang JXQ, Kaplan GG, Sharkey KA, MacQueen GM, Goodyear BG. Primary Biliary Cholangitis Alters Functional Connections of the Brain’s Deep Gray Matter. Clin Transl Gastroenterol 2017;8:e107.
  11. Grover VP, Southern L, Dyson JK, Kim JU, Crossey MM, Wylezinska-Arridge M, Patel N, et al. Early primary biliary cholangitis is characterised by brain abnormalities on cerebral magnetic resonance imaging. Aliment Pharmacol Ther 2016;44:936-945.
  12. Newton JL, Allen J, Kerr S, Jones DE. Reduced heart rate variability and baroreflex sensitivity in primary biliary cirrhosis. Liver Int 2006;26:197-202.
  13. Haapamaki J, Tenca A, Sintonen H, Barner-Rasmussen N, Farkkila MA. Health-related quality of life among patients with primary sclerosing cholangitis. Liver Int 2015;35:2194-2201.
  14. Dyson JK, Elsharkawy AM, Lamb CA, Al-Rifai A, Newton JL, Jones DE, Hudson M. Fatigue in primary sclerosing cholangitis is associated with sympathetic over-activity and increased cardiac output. Liver Int 2015;35:1633-1641.
NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.cox.no
Følg oss på: Twitter og Facebook