Fatigue er vanlig og en viktig kilde til nedsatt livskvalitet hos mange pasienter med autoimmun leversykdom. Det kan være vanskelig å avgrense fatigue mot assosierte tilstander som søvnforstyrrelser og depresjon, og ofte er årsakene sammensatte. Nyere forskning indikerer dels generelle og dels sykdomsspesifikke mekanismer bak fatigue ved autoimmune leversykdommer, bl.a. knyttes symptomet til autonom dysfunksjon.
De autoimmune leversykdommene (AIL) omfatter primært autoimmun hepatitt (AIH), primær biliær cholangitt (PBC) og primær skleroserende cholangitt (PSC). Fatigue rammer pasienter i alle de tre sykdomskategoriene, men med ulik prevalens. Fatigue rapporteres av 85% av pasienter med AIH, drøyt halvparten ved PBC og rundt en tredjedel ved PSC. Mens fatigue ved PBC er best undersøkt, foreligger det lite data om fatigue ved AIH. Graden av fatigue korrelerer dårlig med aktivitet og stadium av leversykdommen og god symptomatisk behandling mangler. Utredning av fatigue bør starte med en grundig eksklusjon av andre bidragende faktorer som kan behandles, inkludert anemi, thyroideasykdom, binyrebarksvikt og depresjon. Validerte spørreskjema og pasient-rapporterte data kan være verdifulle verktøy for å avdekke tilstedeværelse og grad av fatigue (1, 2).
Fatigue rammer over halvparten av pasientene med PBC (3-5). I en engelsk tverrsnittsundersøkelse blant pasienter med PBC (UK-PBC-kohorten), graderte pasientene fatigue som den viktigste faktoren for nedsatt livskvalitet (6). Fatigue er assosiert med nedsatt konsentrasjon og hukommelsesproblemer. Plagene fluktuerer uavhengig av alvorlighetsgrad og stadium av leversykdommen og responderer ikke på behandling med UDCA eller levertransplantasjon. Fatigue har vært assosiert med økt mortalitet, men funnene er usikre og kan skyldes mer avansert sykdom hos pasientene med fatigue (7). Forekomsten av depresjon blant pasienter med PBC er debattert; antidepressiva har ikke vist effekt mot fatigue ved PBC. Det er gode holdepunkter for at det finnes organiske årsaker til fatigue ved PBC.
Årsakene til fatigue ved PBC er komplekse og både det perifere og det sentrale nervesystemet (CNS) synes involvert (8, 9). Ifølge én hypotese, gir kolestase akkumulering av toksiske substanser og degenerative endringer i CNS, som leder til autonom dysfunksjon og søvnforstyrrelser (manifestasjoner av fatigue) og lavgradig svekkelse av kognitiv funksjon (nedsatt hukommelse og konsentrasjon). Patologiske funn ved cerebrale MR-undersøkelser ser ut til å bekrefte en CNS-komponent ved fatigue ved PBC.
I tillegg har fMRI og transkraniell magnetisk stimulering demonstrert funksjonelle CNS-forandringer (10). MR-funn er påvist også i tidlig, ikke-cirrhotisk sykdomsfase (11). Funksjonelle tester har demonstrert autonom dysfunksjon i form av nedsatt vasomotorisk kontroll, manifestert ved redusert hjerteratevariabilitet og baroreflekssensitivitet (12).
Ved PBC er det også beskrevet en perifer komponent, der fatigue er assosiert med skjelettmuskeldysfunksjon, økt trettbarhet og svekket biokjemisk recovery etter aerob trening (8).
Påvisning av anti-mitokondrie antistoffer (AMA) står sentralt i diagnostikken av PBC, og disse antistoffene kan også ha en rolle i patogenesen. Pasientene har ofte høye titer av AMA, som retter seg mot bl.a. E2-antigenet i pyruvat dehydrogenase-komplekset (PDC) som er viktig for cellenes energiomsetning. Ifølge en hypotese, bidrar dette til mitokondriedysfunksjon og fører til økt anaerob metabolisme i muskelcellene. Den autonome dysfunksjonen forsterker effekten av dette ved å begrense musklenes kapasitet til å kompensere med økt efflux av laktat. Hypotesen støttes av funn ved MR spektroskopi som har vist at pasienter med PBC og fatigue hadde markert muskelacidose, og dette var assosiert med anti-PDC-titer i serum.
Færre av pasientene med PSC rammes av fatigue enn ved andre autoimmune leversykdommer, men de som rammes kan være alvorlig plaget. I en studie fra England fra 2015 viste spørreskjema-besvarelser fra 40 ikke-transplanterte pasienter med PSC at drøyt 1/3 av pasientene var plaget med fatigue. Tallet samsvarer med funn fra Finland, der 35% av 341 pasienter med PSC rapporterte fatigue (13). Ved PSC har så mange som 80% av pasientene samtidig inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og 20 % har en annen autoimmun sykdom. Både IBD i seg selv og anemi som følge av IBD kan bidra til fatigue ved PSC, og pasientene har også høy risiko for thyroideasykdom, depresjon og hepatobiliær og colorektal cancer. Grundig utredning er viktig for å identifisere årsaker som kan behandles før man konkluderer med PSC-relatert fatigue.
Fatigue ved PSC er mindre undersøkt enn ved PBC, men funn fra spørreskjemaundersøkelser og én studie med funksjonelle tester indikerer en assosiasjon til autonom dysfunksjon (13, 14). I en studie var pasientene signifikant mer plaget med fatigue enn en befolkningsbasert kontrollgruppe, uavhengig av om de også hadde IBD eller brukte Ursofalk (14). Imidlertid var fatigue mer uttalt ved kombinert PSC-IBD eller ved omfattende kolorektal kirurgi. Pasientene med PSC hadde ikke økt dagtidssomnolens, ulikt funn ved PBC. Fatigue ved PSC var assosiert med autonom dysfunksjon (hos 22.5% av pasientene), særlig ortostatisk intoleranse, og det var sterk korrelasjon mellom fatigue og graden av autonom dysfunksjon. Autonom testing med tilt-test hos et representativt utvalg (n=10) og matchede kontroller viste at 6 av 10 blant disse pasientene med PSC hadde autonom dysfunksjon med oppregulert sympatikusaktivitet. Forfatterne av studien konkluderte med at fatigue er et viktig problem hos en subgruppe av pasienter med PSC, og spekulerer i at anti-ortostatisk behandling kan ha effekt.
I forbindelse med en pågående prospektiv studie av norske pasienter med PSC, har vi samlet inn data relatert til bl.a. fatigue. Preliminære data indikerer at en subgruppe på rundt 20% av disse pasientene er betydelig plaget med fatigue i tråd med tidligere funn.
TRACE er en algoritme som er utviklet for å strukturere og bedre oppfølgingen av fatigue ved PBC (Figur 1). Pasientene bør få råd om søvnhygiene og lavintensitets aerob og vektbærende trening. En hypotese er at trening kan øke aktiviteten av monocarboxylasetransportere og dermed bidra til økt eksport av laktat fra muskelcellene. Modafinil (CNS-stimulantia) har vist lovende korttidsresultaer i preliminære studier, langtidseffektene er imidlertid uavklarte og bruk bør forbeholdes pasienter med påviste søvnforstyrrelser (4). Også ved PSC kan TRACE-algoritmen følges; man bør vurdere tiltak mot ortostatisme. Forskning pågår, men det finnes ingen etablerte medikamentelle behandlingsmuligheter for fatigue ved PSC. Fatigue alene er ikke indikasjon for levertransplantasjon, da bedring av fatigue ofte ikke oppnås (5).
Figur 1: TRACE for oppfølging av fatigue ved PBC (og PSC)
