Enhanced Liver Fibrosis test predikerer prognose ved primær skleroserende cholangitt

Tekst: Mette Vesterhus, Nasjonalt senter for gastroenterologisk ultralyd, Haukeland universitetssykehus, og Norsk senter for PSC, OUS-RH


Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en alvorlig og progressiv leversykdom av ukjent etiologi, karakterisert av kronisk inflammasjon og fibrose i gallegangene. Det finnes ingen effektiv medisinsk behandling for PSC. Selv om sykdommen er sjelden (prevalens 1:10.000), har PSC gjennom en årrekke vært den viktigste årsaken til levertransplantasjon i Norge. En viktig utfordring i oppfølgingen av pasienter med PSC er at vi mangler validerte verktøy for å evaluere prognosen hos den enkelte pasient.

Sykdomsforløpet er uforutsigbart og svært varierende, men de fleste av pasientene utvikler økende grad av fibrose og til slutt cirrhose og leversvikt over tid. Median tid fra diagnose til død eller levertransplantasjon varierer mellom 12-21,5 år i ulike studier. Oppfølgingen rettes mot å fange opp cirrhoseutvikling og komplikasjoner av denne, og preges også av at et flertall av pasientene (80 % i Norge) har samtidig inflammatorisk tarmsykdom (IBD) med spesielt høy risiko for colorektal cancer (4 x risikoen ved ulcerøs colitt alene), og høy risiko for å utvikle cholangiocarcinom (CCA;10-20 % livstidsrisiko).

Evaluering av sykdomsaktivitet og prognose ved PSC

Biomarkører som avspeiler sykdomsaktivitet og prognose ved PSC er ikke etablert. Det er et stort behov for slike markører både for å informere pasientene om alvorlighetsgrad og tilpasse oppfølgingen. Behovet for surrogatendepunkter ved PSC (biomarkører som måler effekten av nye behandlingsformer) ble understreket under en workshop arrangert av det amerikanske legemiddelverket FDA i mars i fjor. Enhanced Liver Fibrosis (ELF) test er et biomarkørpanel basert på tre komponenter som direkte inngår i fibrinogenese og matrix reemodellering, og som har vist god korrelasjon med histologisk fibrosegrad og klinisk utkomme ved kroniske leversykdommer. Vi har tidligere vist at ELF test predikerte utkomme ved PSC i to uavhengige norske pasientpanel (Vesterhus og Hov et al., Hepatology 2015).

Internasjonal multisenterstudie: ELF test som prognostisk markør

Vi ønsket å validere den prognostiske nytten av ELF test i en stor, internasjonal, multisenter, retrospektiv PSC-populasjon. Vi samlet serumprøver fra pasienter med PSC fra syv land i Europa og Canada, rekruttert gjennom samarbeid i forskernettverket International PSC Study Group (IPSCSG). ELF test ble analysert ved hjelp av kommersielt tilgjengelige ELF®Test kits og ADVIA Centaur XP analyzer (Siemens). Den endelige analysen inkluderte 534 pasienter med PSC (61% menn).

Figur 1: ELF test predikerer transplantasjonsfri overlevelse ved PSC. Figuren viser Kaplan-Meier overlevelseskurver for tid til levertransplantasjon eller død for pasienter med PSC (n=516) stratifisert i tre grupper basert på serumnivåer av ELF test. Pasienter med høye verdier av ELF test svarende til alvorlig fibrose hadde kortere overlevelse sammenlignet med pasienter med lavere ELF test. Produsentens anbefalte terskelverdier ble anvendt (mild, moderat og alvorlig fibrose ble definer som hhv. ELF <7.7, ≥7.7 til <9.8, og ≥9.8).

Høy ELF test er assosiert med dårlig prognose

ELF test var signifikant høyere hos pasienter som nådde det kombinerte endepunktet død eller levertransplantasjon (median 10.9 [IQR 9,8-12,1]) sammenliknet med de andre (8,8 [IQR 8,0-9,8]); p<0.001. Vi ønsket å se om produsentens anbefalte terskelverdier var nyttige for risikostratifisering av pasienter med PSC. Vi fant at ELF test uttrykt som mild, moderat eller alvorlig fibrose basert på produsentens anbefalte terskelverdier, var assosiert med risiko for å nå endepunktet (p<0.001). Den diskriminerende evnen til ELF test var god (AUROC 0,79). ELF test var uavhengig assosiert med transplantasjonsfri overlevelse som vist ved multivariat Cox-regresjonsanalyse (hazard ratio 1,31, 95% konfidensintervall [1,05, 1,65], P=0,018).

ELF og andre prognostiske markører ved PSC: Klar for klinikken?

Det pågår for tiden en intens forskning rundt biomarkører for sykdomsaktivitet og prognose ved PSC. Enkeltstudier har rapportert at serumbaserte biomarkører for inflammasjon (IL8) og andre prosesser (autotaxin, anti-GP2) samt fibroseevaluering med ultralydbasert leverstivhetsmåling (transient elastografi, Fibroscan) også predikerer prognose ved PSC, men validering mangler.

Våre data fra en stor, internasjonal, multisenterstudie bekrefter at ELF test er en potent prognostisk markør for PSC som gir tilleggsinformasjon utover kliniske risikomodeller og som kan være et nyttig verktøy for risikostratifisering. Kommersielt tilgjengelige test-kits for analysemaskiner som er i bruk i flere laboratorier i Norge forenkler implementering i klinikken (for Mini-metodevurdering, se http://www.helsebiblioteket.no/minimetodevurdering/sok), og så snart metoden settes opp, kan den tas i bruk. Produsentens anbefalte terskelverdier ser ut til å kunne brukes. En grundig validering i prospektive studier med godt karakteriserte pasientpanel og evaluering av PSC-spesifikke terskelverdier blir viktig for finpussing av metoden. Studien gir håp om at ELF test eller andre foreslåtte biomarkører snart kan tas i bruk i den kliniske oppfølgingen av PSC med et mål om bedre, pasienttilpasset oppfølging.

NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.cox.no
Følg oss på: Twitter og Facebook