Patient med kronisk diarré – tänk på mikroskopisk kolit!

Tekst: Andreas Münch, Överläkare, Magtarmkliniken, US, Linköping

andreas

Andreas Münch

 


Mikroskopisk kolit (MK) är en vanlig inflammatorisk tarmsjukdom, framförallt hos äldre patienter. För att kunna ställa diagnosen krävs att man tar vävnadsprover fråntjocktarmen och histologin avslöjar även subgrupperna: kollagen kolit och lymfocytär kolit. MK presenterar sig med kroniska, icke-blodiga diarréer och livskvalitén är tydligt nedsatt vid aktiv sjukdom då de vattniga avföringarna leder till trängningar och även fekal inkontinens som är socialt handikappande. Orsaken är okänd men nyare studier antyder att det finns genetiska faktorer som kan spela roll i patogenesen. Lyckligtvis finns det effektiv behandling med budesonid, ett lokalt verkande kortison, för att inducera klinisk remission. Studier har visat att budesonid i låg dos också är säkert att använda för långtidsbehandling. Då sjukdomen ofta har ett intermittent och/eller kroniskt förlopp är det viktigt att alla patienter har regelbundna uppföljningar och kan få hjälp vid återfall.

Förekomst

Kollagen kolit beskrevs första gången av en svensk patolog 1976.1 MK uppfattades länge som en ovanlig sjukdom men har idag beskrivits förekomma på alla kontinenter.

Kontinuerliga epidemiologiska studier framför allt i Örebro och Olmsted county, USA har visat en stigande incidens de senaste decennierna, som dock under de sista åren stabiliserat sig. I Sverige ligger incidensen av MK på drygt 12/100000 invånare/år och därmed kan sjukdomen uppfattas som relativ vanlig.2 Den högsta förekomsten finns i Danmark där incidensen fortfarande stiger och ligger på 25/100000 invånare.3 Den sammanlagda prevalensen för MK låg i Örebro på 123/100000 år 2010. Incidenstoppen är i åldersgruppen 60-70 år och det finns en tydlig kvinnodominans. 25 % av patienterna är dock under 45 år och det finns fall beskrivna hos barn.

kolit

Lymfocytær kolit.

Patogenes

Orsaken bakom inflammationen i slemhinnan hos MK-patienter är fortfarande okänd. Då MK inte har fått samma uppmärksamhet som de andra IBD-sjukdomarna finns det jämförelsevis liten kunskap om detta tillstånd. Studierna som har genomförts är relativt små och det är svårt att uttala sig om resultatens kliniska relevans.

En huvudteori är att någon okänd faktor/substans i tarminnehållet sätter igång en inflammatorisk reaktion i slemhinnan hos patienter som har någon form av genetisk avvikelse.4

Man har beskrivit familjer med anhopning av sjukdomen. I en nyss publicerad genetisk studie med kollagen kolit patienter kunde man tydligt visa att det finns HLA varianter på kromosom 6 som är associerade med autoimmuna eller immunmedierade sjukdomar.5 Vidare studier  med genom-wide association studie (GWAs) bör planeras för att kartlägga den genetiska rollen i MK`s patogenes och identifiera eventuella nya risk gener.

Experimentella studier har visat att tjocktarmsslemhinnan hos drabbade patienter har en benägenhet att släppa igenom antigener och bakterier i högre grad än hos friska vilket kan vara ett tidigt steg i uppkomsten av inflammation.6 Vårt immunsystem försöker hela tiden att skydda oss mot inträngande främmande ämnen och våra immunceller (vita blodkroppar) ansamlas i slemhinnan för att försvara oss mot detta. Hos vissa individer kan denna s.k. barriärfunktion bli okontrollerad och vända sig mot egen vävnad i form av en kronisk inflammation som i sin tur leder till diarré.

Vissa läkemedel har misstänkts kunna utlösa MK men hittills har man inte med säkerhet kunnat fastställa ett kausalt samband. Framförallt syrahämmande läkemedel (s.k. protonpumpshämmare), smärtläkemedel av typ NSAID och antidepressiva har diskuterats – dessa är alla läkemedel som kan ha diarré som biverkning. Detta kan i sin tur ha lett till att dessa patienter har undersökts i högre omfattning och gett en falsk bild av att läkemedlen kan ha varit orsaken till sjukdomen. Med tanke på hur frekvent dessa läkemedel förskrivs och hur förhållandevis sällsynt MK är, är det tveksamt om misstanken är sann. Trots detta ska alla patienter som ser ett tydligt tidssamband mellan uppkomsten av diarré och nyinsättande av ett läkemedel göra ett uppehåll med läkemedlet och avvakta effekten.

Rökning har den senaste tiden undersökts mer noggrant och det verkar finnas ett samband med att rökare får diagnosen oftare och även tidigare.7 Rökare verkar ha mer vattnig diarré och svarar sämre på behandling jämfört med icke-rökare.

tabel-1

Symtom

MK kännetecknas av att patienterna har kronisk, icke blodig och mestadels vattnig diarré, även nattetid. Kollagen och lymfocytär kolit skiljer sig inte åt ur ett kliniskt perspektiv. Diarréerna kan uppstå plötsligt och tillståndet kan förväxlas med en viral eller bakteriell infektion, men till skillnad från vid en infektion kvarstår diarréerna under en längre period. På grund av den vattniga konsistensen har många patienter problem med trängningar och i vissa fall även avföringsinkontinens. I en svensk studie har man kunnat fastställa att den vattniga avföringskonsistensen med dess följder leder till en tydligt nedsatt livskvalité och ett socialt handikapp.8 Utifrån denna studie kunde man också beskriva när patienterna uppfattar sig ha en aktiv sjukdom. Aktiv sjukdom definieras som genomsnittligt  ≥ 3 tarmtömningar eller ≥ 1 vattnig avföring per dag under en veckolång registrering och kan motivera behandlingsstart.9 (Tab. 1).

Ungefär hälften av patienterna besväras av buksmärtor, även i klinisk remission. Detta kan medföra att tillståndet förväxlas med irriterad tarm (IBS, irritable bowel syndrom) och att man inte får adekvat behandling.

Många patienter minskar i vikt vid ett sjukdomsskov. Det är dock oklart om viktminskningen beror på att mycket vätska förloras via tarmen eller att många patienter undviker att äta för att motverka diarréerna. Anmärkningsvärt är dock att diarréerna inte leder till rubbningar av salter i blodet eller andra laboratoriska avvikelser.

En vanlig observation vid MK är att patienterna har andra s.k. associerade autoimmuna sjukdomar som celiaki (12%), sköldkörtelsjukdomar (10%), reumatiska sjukdomar (6%) och diabetes (2%). 10

Diagnos

Alla patienter med kronisk diarré (längre än 4 veckor) ska remitteras till tarmundersökning med s.k. koloskopi. Typiskt vid en koloskopi är att slemhinnan har ett normalt eller nästan normalt utseende. Det som krävs är att undersökande läkare tar prover från tjocktarmslemhinnan (biopsier) för en mikroskopisk undersökning (histologi). Enbart patologerna kan ställa diagnosen och differentiera mellan de olika subgrupperna: kollagen eller lymfocytär kolit.

Vid kollagen kolit ser man i mikroskopet ett förtjockat kollagenlager (> 10µm bindvävnad) i slemhinnan (bild 1) och vid lymfocytär kolit ser man en ansamling av inflammatoriska celler (> 20/100000 intraepiteliala T-lymfocyter) i slemhinnan (bild 2). Gemensamt har båda tillstånden alltid tecken på en kronisk inflammation i den s.k. lamina propria (vävnaden under ytcellerna).11 De här histologiska kriterierna är dock inte validerade. I en pågående studie undersöker man om patienter med kronisk diarré som inte uppfyller de klassiska histologiska fynden vid MK (s.k. inkomplett MK) också svarar på behandling med budesonid. Vid positiva resultat kan detta leda till att de histologiska kriterierna måste utvidgas.

Hittills finns inga markörer i blod eller avföring identifierade som kan vara behjälpliga i att ställa diagnos eller avspegla inflammation i tarmen. Röntgen av tarmen har inte någon plats i utredningen.

kollagen-kolit

Kollagen kolit.

Differentialdiagnoser

I första hand ska man hos alla patienter utesluta en bakteriell infektion med hjälp av avföringsodling.

Att skilja mellan MK och de andra inflammatoriska tarmsjukdomarna som Crohn’s sjukdom eller ulcerös kolit är inte svårt. Dessa patienter har tydliga makroskopiska tecken på inflammation i tarmen, som oftast också leder till blodiga avföringar. Även den mikroskopiska undersökningen av tarmvävnaden visar en annan bild.

Gallsaltmalabsorption kan uppträda samtidigt som MK eller kan vara en differentialdiagnos. För att verifiera gallsaltmalabsorption behövs en utredning med SeHCAT. MK-patienter som också har gallsaltmalabsorption svarar i hög grad på behandling med kolestyramin.

Terapi

I de fall då symtomen är milda kan man prova läkemedel som bromsar tarmmotoriken. Dessa är i första hand loperamid (Dimor®, Imodium®, Primodium®) som kan användas regelbundet eller vid behov. Dosen anpassas individuellt och loperamid kan också ges i kombination med nedanstående läkemedel.

Kolestyramin (Questran®) och kolestipol (Lestid®), läkemedel som binder gallsalter i avföringen, kan också prövas. Dessa kan påverka avförings frekvens ochkonsistens gynnsamt framförallt om det finns samtidigt tecken på gallsaltmalabsorption. Viktigt är dock att komma ihåg att läkemedlen inte ska tas i samband med intag av andra mediciner.

5-ASA (mesalazin) har visat sig ineffektivt för att inducera klinisk remission vid aktiv MK.12

Den bäst dokumenterade behandlingseffekten har budesonid (Budenofalk®, Entocort®). Budesonid är en glukokortikoid som verkar lokalt i tarmen. På grund av att den i hög grad bryts ned i levern är koncentrationen i blodet mycket lägre än för andra steroider (t.ex. prednisolon) och därmed är biverkningarna lindrigare. Det är viktigt att förklara detta för sina patienter eftersom de flesta är rädda för biverkningar. I flera placebokontrollerade studier kunde man fastställa att ca 80% av patienterna som fått 9 mg budesonid per dygn blev bättre inom en månad. Om patienten har en aktiv sjukdom (se tabell 1) ska man i första hand behandla med budesonid 9 mg/dygn under 6-8 veckor. Efter behandlingsslut finns tyvärr en hög risk (60-80%) för att få ett återfall inom 3 månader. Vid upprepade skov med diarré behöver man diskutera om en underhållsbehandling ska ges med målsättning att trappa ner budesonid till den lägsta dos (helst < 6mg/dygn) som håller diarréerna i schack. Vid långtidsbehandling ska tillägg av vitaminD och kalcium ges.

Om patienten inte längre svarar på budesonid eller utvecklar intolerans (icke acceptabla biverkningar) kan andra immunhämmande läkemedel prövas. Denna typ av behandling är experimentell och har enbart beskrivits i enstaka fallrapporter men kan försökas i samråd med en specialist på inflammatoriska magtarmsjukdomar. Hos äldre patienter och vid betydande komorbiditet ska särskild vaksamhet iakttas för att undvika allvarliga biverkningar. Till dessa immunmodulerande läkemedel tillhör infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®) och tiopuriner (azatioprin och 6-merkaptopurin). Förstnämnda har en snabbverkande effekt, medan tiopuriner är mer lämpade som underhållsbehandling.

Lyckligtvis är kirurgi ytterst sällan nödvändig men patienterna som inte svarar alls på medicinsk behandling kan vara kandidater för en s.k. ileostomi (påse på magen).

En behandlingsalgoritm för MK har publicerats av European Microscopic Colitis Group (EMCG) (Fig. 1), 4 vars främsta uppgift är att skapa uppmärksamhet för diagnosen och förbättra omhändertagandet av dessa patienter. Mer information kan fås på EMCG:s hemsida: www.emcg-ibd.eu

figur-1

Prognos

MK är en godartad sjukdom och leder inte till ökad risk för cancer eller överdödlighet. Det finns inga bestående komplikationer beskrivna. Vid kronisk, aktiv sjukdom har man dock en tydligt nedsatt livskvalité och kan behöva vara sjukskriven.

Referenser

  1. Lindström C. Collagenous colitis with watery diarrhoea – a new entity? . Pathol Eur 1976;11:87-9.
  2. Wickbom A, Bohr J, Eriksson S, et al. Stable incidence of collagenous colitis and lymphocytic colitis in Orebro, Sweden, 1999-2008: a continuous epidemiologic study. Inflamm Bowel Dis 2013;19:2387-93.
  3. Bonderup OK, Wigh T, Nielsen GL, et al. The epidemiology of microscopic colitis: a 10-year pathology-based nationwide Danish cohort study. Scand J Gastroenterol 2015;50:393-8.
  4. Munch A, Aust D, Bohr J, et al. Microscopic colitis: Current status, present and future challenges: statements of the European Microscopic Colitis Group. J Crohns Colitis 2012;6:932-45.
  5. Westerlind H, Mellander MR, Bresso F, et al. Dense genotyping of immune-related loci identifies HLA variants associated with increased risk of collagenous colitis. Gut 2015.
  6. Munch A, Soderholm JD, Ost A, et al. Increased transmucosal uptake of E. coli K12 in collagenous colitis persists after budesonide treatment. Am J Gastroenterol 2009;104:679-85.
  7. Vigren L, Sjoberg K, Benoni C, et al. Is smoking a risk factor for collagenous colitis? Scand J Gastroenterol 2011;46:1334-9.
  8. Hjortswang H, Tysk C, Bohr J, et al. Health-related quality of life is impaired in active collagenous colitis. Dig Liver Dis 2011;43:102-9.
  9. Hjortswang H, Tysk C, Bohr J, et al. Defining clinical criteria for clinical remission and disease activity in collagenous colitis. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1875-81.
  10. Vigren L, Tysk C, Strom M, et al. Celiac disease and other autoimmune diseases in patients with collagenous colitis. Scand J Gastroenterol 2013;48:944-50.
  11. Langner C, Aust D, Ensari A, et al. Histology of microscopic colitis-review with a practical approach for pathologists. Histopathology 2015;66:613-26.
  12. Miehlke S, Madisch A, Kupcinskas L, et al. Budesonide is more effective than mesalamine or placebo in short-term treatment of collagenous colitis. Gastroenterology 2014;146:1222-30 e1-2.
NGF
Opphavsrett: ©Norsk gastroenterologisk forening
Ansvarlig redaktør: Stephan Brackmann
Webmaster og design: www.drd.no
Følg oss på: Twitter og Facebook