Jo E. R. Waage.
Av Jo E. R. Waage 1,2, Gunnar Baatrup 3,4, Anna C. Beuke 1,2, Roald F. Havre 2,5, Svein Ødegaard 2,5, Frank Pfeffer 1,2.
1. Haukeland Universitetssykehus, Kirurgisk Klinikk, Avdeling for akutt- og gastrokirurgi, Bergen, Norge
2. Klinisk institutt K1, Universitetet i Bergen, Norge
3. Kirurgisk afdeling A, Odense Universitetssygehus, Svendborg, Danmark Institutt for Regional Helsevitenskap, Syd Danmarks Universitet, Odense, Danmark
4. Nasjonalt Senter for Gastroenterologisk Ultrasonografi, Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus, Bergen, Norge
Kreft i ende- og tykktarm utgjør cirka 15 % av alle krefttilfeller i Norge[1]. Den viktigste behandlingen er operasjon, og nye teknikker har de siste årene redusert forekomsten av lokalresidiv hos pasienter med endetarmskreft operert ved Haukeland Universitetssykehus fra ca. 30 % til ca. 5,5 %.
Figur 1.
Det har de siste 20 årene vært en betydelig utvikling innen kirurgisk behandling av svulster i endetarmen, både for lokalavanserte kreftsvulster og for benigne/tidlige svulster. I tillegg har neoadjuvant behandling med radio- og kjemoterapi bidratt ytterligere til en differensiering av behandlingen; «skreddersydd kreftbehandling». En slik individuelt tilpasset behandlingsstrategi er avhengig av at utredning og stadier-inndeling av svulstene er så god som mulig. Særlig har det vært vanskelig å identifisere godartede og tidlige kreftsvulster. Endetarmskreft stadieinndeles etter TNM der T-stadium beskriver tumors vekst fra 0 (godartet) til 4 (innvekst i nærliggende organ) i forhold til tarmveggens lag, N-stadium angir spredning til lymfeknuter og M-stadium viser til fjernmetastaser[2]. For å sikre at man tilbyr de beste behandlingsalternativene til hver enkelt pasient er det behov for å optimalisere pre-operativ stadie-inndeling av svulstene.
Figur 2: Receiver-operating characteristic (ROC)-kurve som viser et areal under kurven (AUC) på 97%. Hvert punkt på den heltrukne linjen representerer et cut-off-verdi med et sensivitets-spesifisitets par. Den stiplede linjen representerer en accuracy på 50 %.
Sanntids (real-time) sonoelastografi er en relativt ny metode som visualiserer og sammenligner hardheten i tumorvev med referansevev. Dette kan gjøres ved blant annet å kvantifisere hardheten ved hjelp av såkalte strain ratio-målinger [3-6]. Det er flere forskjellige typer sonoelastografi, men foreløpig er det kun autokorrelasjonsmetoden som er tilgjengelig med en endorektal probe til evaluering av rektumsvulster. Ved denne metoden er ultralydhodet dekket med en ballong som kan fylles og tømmes med vann ved hjelp av en tilkoblet sprøyte. Ved å tømme og fylle ballongen påføres vevet den nødvendige sykliske kompresjon til fremstilling av elastogrammer og derved måling av strain ratio (figur 1). Inntil 2008 var det ikke publisert fagfellevurderte artikler som evaluerte metodens anvendelse på rektumsvulster. Vi måtte derfor stille noen helt grunnleggende spørsmål:
1) Er metoden mulig å gjennomføre i klinisk praksis?
2) Er det mulig å etablere en cut-off-verdi for sonoelastografiske strain ratio-målinger som skiller mellom benigne og maligne rektumsvulster?
3) Er metoden pålitelig, dvs. viser den liten grad av intra- og interobservervariasjon?
Fig 3: Man ser fra klokken fire til klokken syv en svulst som på ERUS synes å vokse inn i, men ikke gjennom submucosa. Det vil si en uT1 tumor, altså tidlig rektum cancer. Elastogrammet viser en svulst som er like hard, eller mykere, enn referansevev i samme avstand fra proben/ballongen. Strain Ratio var
Vi har gjennomført et prosjekt der vi har sett på metodens gjennomførbarhet i klinisk praksis og mulighet for å etablere en cut-off-verdi som skiller mellom benigne og maligne svulster [7]. Fra april 2008 til september 2009 inkluderte vi 69 pasienter (23 adenomer og 45 adenokarsinomer, en pasient døde før operasjon) hvor man vurderte i hvilken grad den enkelte kirurg kunne gjennomføre elastografi-evaluering, inkludert strain ratio-målinger, ved poliklinisk utredning. Validitetsparametre (sensitivitet, spesifisitet og accuracy) for differensiering av benigne og maligne rektumsvulster ble estimert for digital rektal eksplorasjon, rektoskopi, ERUS, biopsi og endorektal elastografi. Gjennomførbarhetsparametre ble definert som utført elastografievaluering i henhold til protokoll innenfor tidsrammen på 30 minutter, samt pasient compliance. Studien viste at vi kunne gjennomføre en fullstendig og adekvat elastografiundersøkelse av 96 % (66/69) av pasientene. Undersøkelsen av tre pasienter kunne ikke utføres grunnet dårlig tarmtømming før undersøkelsen.
Fig 4: Elastogrammet viser en rektumsvulst fra klokken to til klokken fire. På den aktuelle høyden kan svulsten til forveksling minne om samme innvokst-grad som fig 3, men synes å bryte igjennom submucosa og inn i muscularis propria et par steder. Det vil gi en uT2 tumor vurdert med ERUS, men noe usikkerhet. Elastogrammet viser en svulst som er klart hardere enn referansevev og med en strain ratio 2.92, altså klart forhøyet sammenlignet med cut-off verdien. Histopatologi bekreftet malign tumor/adenokarsinom (pT3).
Ved hjelp av Receiver Operating Chararacteristic (ROC) kurve-analyse fant man at en strain ratio cut-off hvor <1.25 ble tolket som godartet svulst var den beste. Denne cut-off-verdien er det punktet som har kortest avstand til øverste venstre hjørne på ROC-kurven (figur 2).
Sanntids endorektal sonoelastografievaluering viste høyere validitetsparametre enn de øvrige evalueringsmetodene, men det relativt lave antall pasienter i studien gir overlappende konfidensintervall. Tallene indikerer likevel at metoden er like god eller bedre enn andre benyttede metoder. Det synes derfor å være et godt utgangspunkt for videre utredning av metoden (tabell 1).
For å validere cut-off verdien som ble foreslått i feasibility-studien ble det fra 1. november 2009 til 1. april 2011 ble det inkludert 120 pasienter. Alle pasientene var henvist til samme undersøker i en poliklinikk dedikert til utredning av svulster i endetarmen. Det ble utførtklinisk undersøkelse, ERUS, endorektal elastografi og MR av bekkenet. Det ble gjort fem strain ratiomålinger og gjennomsnittsverdien ble brukt til videre statistisk analyse. De preliminære resultatene bekrefter cut-off-verdien fra feasibility-studien.
Resultatene viser også at identifisering av tidlige cancere (pT1 og muligvis pT2) kan bedres ved bruk av strain ratio, mens det ikke synes å være mulig å vurdere behov for strålebehandling ved lokalavanserte svulster.
For å vurdere metodens reliabilitet ble det gjennomført en blindet inter- og intraobservatørstudie. Syv observatører med forskjellig grad av tidligere erfaring ble vurderte avidentifiserte ERUS og elastografi-looper. Alle observatørene gjennomgikk et 30 minutters undervisningsopplegg som inkluderte beskrivelse av ERUS- og elastografi-evaluering, samt praktiske eksempler som ikke var inkludert i studiesettet. Denne studien er under fagfellevurdering, og resultatene kan derfor ikke gjengis i detalj. Overordnet viste studien at visuell evaluering av sonoelastografi video-looper hadde høy inter- og intraobservatørkorrelasjon med intercorrelation coefficient (ICC) opp mot 99 %. Sonoelastografi viste også mindre variasjon (høyere ICC) enn evaluering av ERUS-undersøkelser.
Tabell 1.
Endorektal sonoelastografi er gjennomførbar i poliklinisk. Strain ratio cut-off-verdien for differensiering av godartede fra ondartede svulster er verifisert, og metoden vil sannsynligvis kunne bedre identifiseringen av både godartede svulster og av tidlige/små kreftsvulster. Dermed vil disse pasientene kunne motta behandling som er langt mindre invasiv. Dette vil kunne redusere prosedyrerelatert mortalitet og morbiditet (utlagt tarm, impotens, smerter, brokk, infeksjoner).
Sanntids endorektal sonoelastografi vil også muligvis kunne forbedre evalueringen av perirektale lymfeknuter og evaluering av stråleterapi[8]. Metoden er et eksempel på nytteverdien av ultralyd for vurdering av rektumsvulster, og vi er også i gang med å evaluere nytteverdien av kontrastforsterket ultralyd (CEUS) som en ytterligere forbedring av diagnostikk av rektumsvulster.
To eksempler på elastogram av henholdsvis en benign og en malign rektumsvulst, hvor det er mindre grad av forskjell på ERUS, men stor forskjell på sonoelastografi.
